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21解药|国内治疗特应性皮炎首个JAK抑制剂获批 免疫抑制剂与靶向生物谁更优?

发布时间:2022-02-26 01:46:10 来源:im电竞平台官网 作者:im电竞app官网 edit

  特应性皮炎用药市场竞争日益激烈,究竟哪家能占领这一疾病治疗市场的主导地位?

  2月24日,国家药监局(NMPA)官网显示,艾伯维(AbbVie)JAK抑制剂乌帕替尼缓释片(upadacitinib,商品名:Rinvoq)正式在中国获批,用于治疗适合系统性治疗的成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎患者。Rinvoq是国内首个获批的治疗特应性皮炎的选择性JAK抑制剂。

  根据公开资料显示,乌帕替尼最早于2019年8月获美国FDA批准上市,治疗对甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度活动性风湿性关节炎成年患者。此后该药陆续获得FDA批准治疗成人和12岁及以上儿童及青少年的难治性、中度至重度特应性皮炎,以及活动性银屑病关节炎。如此也为贡献了不小的一笔收入。根据2021年年报显示,2021年Rinvoq实现市场销售额16.5亿美元,同比增幅超100%。

  同一天,NMPA官网也显示,赛诺菲(Sanofi)抗炎新药度普利尤单抗注射液(dupilumab,英文商品名Dupixent,达必妥)的新适应症上市申请已正式获得批准。根据国家药监局药品审评中心(CDE)优先审评公示,此次度普利尤单抗在中国获批的新适应症为:用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的、6岁及以上且小于12岁的儿童和成人中重度特应性皮炎。

  度普利尤单抗是一款可同时抑制白介素-4(IL-4)和白介素-13(IL-13)的单抗,也是全球首个获得美国FDA及欧盟EMA批准治疗中重度特应性皮炎的靶向生物制剂,由和再生元(Regeneron)联合开发,被认为有望挑战艾伯维修美乐成为下一代“药王”的重磅产品。公布的2021年业绩报告显示,度普利尤单抗2021年销售收入同比增长52.7%,销售额达52.49亿欧元。

  眼下,不难发现,特应性皮炎用药市场竞争日益激烈,那么,究竟哪款药物更胜一筹?哪家药企又能占领这一疾病治疗市场的主导地位?

  特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种难治性的系统性免疫疾病,近年来患病率不断提升,且尤其“青睐”青少年。青少年特应性皮炎在全球范围内具有较高的患病率,据估计,全世界青少年特应性皮炎的患病率为0.2%至24.6%。

  据中国健康促进与教育学会发布的《中国特应性皮炎患者生存状况调研报告》显示,过半数受访特应性皮炎患者的第一次确诊年龄小于20岁。这类患者往往处在校园和社交的年龄,疾病造成长期睡眠不足、精力下降等问题,会对其学习生活及社交产生负面影响。46%的青少年特应性皮炎患者因急性发作影响学习,更有50%以上的青少年特应性皮炎患者自信度降低、害怕社交甚至产生抑郁症状。需要重视的是,患者常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他2型炎症性疾病,且中重度特应性皮炎患者患合并特应性共病的风险更高,疾病的负担也更重。

  特别是伴随特应性皮炎而来的皮损、瘙痒,给处于特殊人生阶段且敏感的孩子带来沉重负担。从青少年患者的发病特征来看,最明显的症状表现是皮肤干燥,出现慢性湿疹样皮损和明显瘙痒。与儿童期患者相比,青少年患者的发病部位更为扩散,皮损主要发生在肘窝、腘窝、颈前等部位,也会发生在躯干、四肢、面部和手部等暴露部位。

  此前,上海交通大学医学院附属新华医院皮肤科副主任郭一峰在接受21世纪经济报道记者采访时表示,特应性皮炎是一种慢性复发性和炎症性皮肤病,它最突出的临床表现是瘙痒和反复发作的湿疹样损害。世界卫生组织曾经做过一个疾病负担的研究显示,特应性皮炎是在所有的慢性疾病负担中位列第15位,在所有皮肤疾病负担中位列第一位。

  “门诊中青少年占比约为40%,而其实特应性皮炎患病率在婴儿期是最高的,随着年龄的增加才慢慢下降。在青少年这个群体当中,这类患者占到所有来就诊的患者比例大概为15%-20%。这就要求临床医生和患者从小开始进行规范化治疗,这也需要针对特应性皮炎有效、安全的药物能够越来越多。”郭一峰教授说道。

  另外,根据相关数据显示,特应性皮炎大约占医院皮肤科门诊病人量的10%,而在全球范围内,儿童中的AD患病率约为15%~20%,成人AD患病率为1%~3%,以此来估算中国发病率:儿童为17%,成人为2%,尽管潜在患者人数约6660万人,然而正确的诊断率和规范的治疗率仍是主要的市场阻力,以90%治疗率推测,国内AD市场约599万人。

  在特应性皮炎这一疾病负担日益沉重的背景下,对于该疾病治疗也成为行业关注的重点,如此也带动了特应性皮炎疾病治疗的创新发展。目前,包括赛诺菲、辉瑞、艾伯维等在内的跨国药企均在布局这一市场。

  乌帕替尼缓释片由艾伯维研发,是一种每日口服一次、选择性和可逆性JAK1抑制剂。JAK家族是一类非受体酪氨酸激酶,包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型,它们在多种I型和II型细胞因子受体的信号级联中具有重要的作用,由JAK介导的信号通路与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。其中JAK1在免疫介导的疾病的病理生理过程中发挥重要作用,这使得JAK1抑制剂有潜力治疗多种疾病。

  与乌帕替尼缓释片一样,的Cibinqo(abrocitinib)也属于JAK1抑制剂。Cibinqo的活性药物成分abrocitinib是一种口服小分子,可选择性地抑制Janus激酶1(JAK1)。抑制JAK1被认为可调节多种参与特应性皮炎(AD)病理生理过程的细胞因子,包括白细胞介素(IL)-4、IL-13、IL-31、IL-22和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)

  1月14日,美国FDA宣布批准JAK1抑制剂Cibinqo(abrocitinib)上市,用于治疗适合系统治疗、对现有疗法应答不足、年龄在12岁及以上的中度至重度特应性皮炎(AD)青少年和成人患者。2021年9月初,Cibinqo在英国获得了全球首个批准;随后2021年10月中旬,Cibinqo在日本获批,继而又在韩国、欧盟等国家获批,适应症与上述相同。在日本和英国,Cibinqo的剂量为100mg或200mg.此前,辉瑞表示,JAK抑制剂Cibinqo在1月份美国FDA获批,意味着公司将手握一款30亿美元的产品。

  相比之下,赛诺菲的达必妥属于靶向生物制剂,是一款IL-4Rα全人源单克隆抗体。在国内,度普利尤单抗2020年6月首次获批上市,用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的成人中重度特应性皮炎;2020年10月,度普利尤单抗用于治疗12岁及以上患者中重度特应性皮炎的上市申请被CDE纳入优先审评;2021年6月,度普利尤单抗用于治疗≥6岁至12岁儿童和成人中重度特应性皮炎的上市申请被CDE纳入优先审评。据Frost & Sullivan预测,随着适应症的不断扩展及IL-4Rα靶向药物渗透率增加,预计到2030年,IL-4Rα的全球市场可达287亿美元。

  针对不同的机制药物,究竟该如何选?郭一峰曾对21世纪经济报道记者介绍,免疫抑制剂最主要的优势在于起效比较快,但是它最大的问题也是它的安全性问题。相对来说,对于肝肾功能、骨髓、血象等影响比较显著,一旦使用了免疫抑制剂,还需要非常密切地监测是否会出现不良反应。对于一些特别顽固的严重的特应性皮炎,也可以考虑短期系统使用糖皮质激素进行治疗。但在临床当中基本上不会采用这样的方式,这也是由于频繁使用激素会导致生长发育的异常。

  “以JAK为代表的免疫抑制剂所针对的细胞不单单可以在特应性皮炎这一疾病中发挥作用,也可能也会影响到红细胞、白细胞、B淋巴细胞等多个细胞。所以,免疫抑制剂的作用非常广泛的,与此同时,免疫抑制剂使用之后也会产生各个系统的不良反应。而靶向生物制剂,主要是针对一些特定的细胞因子发挥作用。例如,度普利尤单抗主要针对白介4、白介13,这两个在2型炎症,但安全性上较免疫抑制剂较好。”郭一峰补充道。

  随着特应性皮炎诊断率与治疗率的上升,相关药物的使用率会不断加大,高效、安全的治疗药物市场份额更会显著提高,有望进一步助推提升特应性皮炎的规范化治疗及临床合理用药标准。

  实际上,一直以来,JAK抑制剂就被认为是目前全球最受关注的医学研究方向之一。根据公开资料,目前,多家药企正在布局JAK抑制剂,临床适应症覆盖类风湿关节炎、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎,特应性皮炎、移植物抗宿主病等。

  据不完全统计,除了艾伯维乌帕替尼、辉瑞Cibinqo,全球现已获批的JAK抑制剂还包括,Incyte/诺华公司研究的口服、ATP竞争性、可逆的JAK1/2抑制剂芦可替尼(ruxolitinib,Jakafi)、辉瑞JAK1/3抑制剂托法替布(tofacitinib,Xeljanz)、Incyte/礼来联合开发的巴瑞替尼(baricitinib,Olumiant)、安斯泰来(Astellas)富马酸吉瑞替尼片(peficitinib)、赛诺菲/新基高度选择性JAK2抑制剂fedratinib,Inrebic)等。在国内,目前布局JAK抑制剂的药企也有恒瑞医药、信达生物、微芯生物、泽璟制药等。

  不过,最近也有调查报告显示,根据辉瑞老牌JAK抑制剂Xeljanz一项上市后研究结果,在已经有心血管危险因素的类风湿性关节炎患者中,研究人员注意到,与使用TNF抑制剂的患者相比,服用Xeljanz的患者发生血栓、主要心脏相关事件、死亡和癌症的风险增加。

  尽管只是Xeljanz研究中出现了危险信号,但FDA明确表示,口服JAK抑制剂的风险是一个大类问题,需要对艾伯维的Rinvoq和的Olumiant标签进行类似的更新。

  此外,根据Global Data对全球七个主要市场的120名高处方量医生的调查,在处方口服和外用JAK抑制剂药物治疗特应性皮炎方面,已引起了“关于如何以及是否应该使用这些药物的不同意见”。研究发现,最大的分歧出现在美国/日本市场和欧盟/英国市场。美国和日本市场,医生们的态度普遍是“乐观”的(尽管最近FDA的安全更新);而在欧盟和英国市场,医生们指出,JAK抑制剂应该只用于接受生物制剂治疗应答不足、出现严重副作用、或由于安全考虑不适用生物制剂的患者。

  其实在去年,FDA就要求辉瑞Xeljanz、艾伯维Rinvoq以及Olumiant在内的JAK抑制剂明确标识,患者在接受治疗后具有心脏安全和致癌风险。据公开资料显示,上述这些药物此前已经具有导致血栓和淋巴瘤的黑框警告,受到新增安全警告的影响,FDA已推迟这些药物在适应证治疗中的顺序位置,并对于这些药物所有获批的适应证中的使用,限制在已失败或不适合使用TNF阻滞剂治疗的患者。

  从现有市场格局来看,在特应性皮炎药物治疗市场,免疫抑制剂存在较大的安全隐患,这也给靶向生物抑制剂乃至未来更多新药以竞争机会。而免疫制剂能否消除现有安全隐患,后续能否获得更大的市场占有,也是备受关注。

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