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深度解读:化药创新药非临床研究差距分析应关注这些问题

发布时间:2022-06-04 19:14:10 来源:im电竞平台官网 作者:im电竞app官网 edit

  自2017年6月正式成为ICH成员后,国家药品监督管理局药品审评中心在2019-2020年陆续展开了ICH非临床研究相关指导原则的转化实施。充分理解ICH指导原则以及中美申报要求的差异,有助于合理、适时开展非临床研究;尽早分析非临床研究与申报要求之间的差距,有助于确保IND申报顺利推进。

  近日,泰格医药300347)高级注册经理赵烨在“泰格云课堂”结合目前的法规要求,介绍了创新型化学药品(化药1类)申报的药理毒理学差距分析要点。

  小分子药物是传统的药物形式,研发技术相对比较成熟。选择药物的作用靶点是新化学实体(NCE)发现的第一步。确定了药物的作用靶点后,研究者可根据靶点设计一系列与该靶点匹配的分子结构,这些化合物就是苗头化合物。

  苗头化合物(Hit)通过一系列的筛选和验证得到先导化合物(Lead compounds)。先导化合物可能因为选择性不高、活性小、药代动力学性质不好或毒性较大等缺点,不能直接作为新药来开发,但可以在这个化合物的基础上进行一系列的结构修饰或改造,得到具有开发价值的候选化合物。这一系列过程中,涉及到早期的药学研究,细胞活性、选择性筛选,早期的药代动力学和早期的安全性试验。

  确认了候选化合物后,就进入了系统的临床前药理毒理研究。这一阶段非临床药理毒理研究的目的是评估药物的药理和毒理作用,以及药物的ADME特征等,并确保这些研究满足临床试验申请的要求。这个阶段涉及的临床前研究有:系统的药学研究、符合IND申报要求的药理学、药代动力学和毒理学研究。

  完成这一系列系统研究及IND申请,获得临床试验默许后进入临床研究阶段。在临床研究阶段,不同产品根据不同的要求,还需要开展一系列的完善研究,包括完善的CMC研究、非临床药代动力学研究,以及符合规定的GLP毒理学研究等。

  体外或体内的主要药效学研究是用于研究受试化合物与其预期治疗靶点相关的作用方式和作用,确定最小起效剂量,PK-PD关系等,这有助于后续非临床和临床试验的剂量选择。

  除早期CDE有一份关于细胞毒抗肿瘤药物的药效学评价指南外,没有关于具体药效学的法规指南。在Ⅰ期临床开展之前,应完成有关药物作用机制、药效活性的相关试验。

  没有法规或指南明确规定动物模型数量。但要从科学性证明受试化合物对疾病模型有效。中美双报的项目,至少选择2-3个动物模型。

  --适用于:同机制的联合用药已进入关键研究(但鼓励开展自身非临床药效)或已获批上市(不做要求)

  根据ICH-S9的要求,为支持在晚期肿瘤患者中进行临床试验时,不要求进行单独的安全药理学研究,可以融合在重复毒性试验里。但需要关注融合的试验剂量是否能充分暴露可能的安全影响。

  推荐MTD结果总结放在单次给药毒性相关章节,14天给药毒性试验结果总结放在重复剂量毒性相关章节。

  毒理批样品要能反映临床批样品的安全特性。此外无论中美临床试验申请,临床批样品的质量标准不能低于毒理批样品,临床批样品的杂质含量不能超过毒理批。

  溶媒一般与PK试验使用的溶媒一致。如果使用有特殊安全考虑的溶媒,那么需要考虑由它引起的毒性是否干扰受试化合物的安全性评价。FDA也强烈建议不要在非临床试验中有特殊安全考虑的溶媒。

  — 进入Ⅱ期临床时:Ⅱ段生殖毒性的预试验可用于支持最长研究周期为3个月、最多入组150名育龄女性的临床研究

  对于临床给药时程 ≥ 6个月或治疗慢性复发性疾病而需要间歇使用的药物,需要考虑进行致癌性试验。

  一般使用小鼠、大鼠进行致癌性试验,给药周期通常为1.5 – 2年,因此需要在后IND期间尽早规划致癌性试验。

  抗癌药物通常不需要进行致癌性试验,但当抗癌药物较为有效并能明显延长生命的情况下,应考虑有关继发性肿瘤的问题。

  在初始IND时,我们需要至少通过光化学性质来评估光毒性的潜在可能。考察化合物在 290~700nm 波长范围内能否吸收光子。当化合物在 290~700nm 波长范围内的摩尔消光系数(MEC) 不高于 1000L/mol/cm 时,认为该化合物不具有足够的光反应性来产生直接的光毒性。如果高于1000 L/mol/cm,此时可以通过非临床组织分布试验结果考察化合物在皮肤、葡萄膜等相关组织中是否有分布。如有,或者在IND申请前没有进行非临床组织分布试验,那么可以在临床研究方案中增加相关避光措施保护受试者。

  除此之外,非临床光毒性评价还有体外中性红试验。可以在临床试验继续考察光毒性,临床光毒性结果的证据权重大于非临床。

  经皮肤、粘膜、腔道、血管等非口服途径给药的药物,需要考虑刺激性试验。刺激性试验有皮肤刺激、血管刺激和粘膜刺激。使用临床拟用剂型和临床拟给药途径进行刺激性试验。

  计划在中国进行临床试验申请的注射剂和可能引起免疫性溶血或非免疫性溶血反应的局部用药制剂需要进行体外溶血性试验。必要时可进行体内试验,或结合在重复剂量毒性试验中进行。

  充分理解非临床药理毒理的相关要求,合理规划药物非临床药理毒理的系统研究,尽早识别非临床药理毒理试验与申报要求之间存在的差距,有助于创新药临床试验的顺利推进。

  泰格医药注册部可以在确定候选化合物、计划开展系统的临床前研究时提前介入项目,从注册角度提供一定帮助,协助申办方对临床前研究进行规划,包括药学、质量研究,非临床药理、药代动力学和毒理学研究,为IND申请保驾护航。

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