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药剂学靶向制剂综述ppt

发布时间:2022-06-14 16:13:26 来源:im电竞平台官网 作者:im电竞app官网 edit

  将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液 磷脂,胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液, 混合,搅拌,蒸发除去有机溶剂 残液以超声波处理,然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中,制成脂质体的混悬型注射剂。 经超声波处理大多为单室脂质体 多室脂质体经超声波进一步处理亦能够得到相当均匀的单室脂质体。 大豆磷脂 150mg 胆固醇 25mg 胰岛素 4mg 0.01M HCl 0.5mL pH7.4磷酸盐缓冲液 4.5mL 2.制备 精确称取胆固醇20mg置茄形瓶中,加入大豆磷脂150mg,用10mL溶解。另精确称量取胰岛素4mg,溶于0.5mL的0.01M HCl中,再加入4.5mL pH 7.4的PBS,然后与液混合,振摇,浴式超声乳化,所得乳液在20℃水浴旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂,直至得到乳状脂质体混悬液。将该脂质体混悬液涡旋振摇15min,然后用探式超声仪在冰水浴中超声1min, 即得。 将胰岛素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。 溶液---胶态装----转相成水液 特点:本法包封的药物量大,体积包封率可大于超声波分散法30倍,它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液 磷脂,胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液, 混合,超声处理直至形成稳定的W/O乳剂 减压蒸发除去有机溶剂 达到胶态后,加入磷酸盐缓冲液,旋转使器壁上凝胶脱落,继续减压蒸发除去有机溶剂 脂质体水性混悬液 膜的流动性是脂质体的一个重要物理性质,在相变温度时膜的流动性增加,被包裹在脂质体内的药物释放速率最大,故膜的流动性直接影响脂质体的稳定性。在脂质体膜中添加胆固醇可调节膜的流动性,一般,在低于磷脂相转变温度加胆固醇可增加膜的流动性,在高于磷脂相转变温度加胆固醇可减小膜的流动性。 薄膜分散法 方中亲脂性成分比例大,与淋巴具有一定的亲和性,加之粒径小、 ?m微米=1000 nm 优点:①为各向同性的透明液体,属热力学稳定系统,经热压灭菌或离心也不能使之分层;②工艺简单,制备过程不需特殊设备,可自发形成,纳米乳粒径一般为1~100nm;③黏度低,可减少注射时的疼痛;④具有缓释和靶向作用;⑤提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收,提高药物的生物利用度[20]。因此纳米乳作为一种药物载体受到广泛的关注。 处方中的乙醇和丙二醇同消化道中的水相互扩散loid Interface.Sci 258(2003)40-44Zeta电位又叫电动电位(ζ-电位),是指剪切面(Shear Plane)的电位,是表征胶体分散系稳定性的重要指标 ZETA 电位是对颗粒之间相互排斥或吸引力的强度的度量。由于固体表面带有电荷而吸引周围的反号离子,这些反号离子在固液界面呈扩散状态分布而形成扩散双电层。根据Stern双电层理论可将双电层分为两部分,即Stern层和扩散层。当固体粒子在外电场的作用下,固定层与扩散层发生相对移动时的滑动面即是剪切面,该处的电位称为Zeta电位或电动电位(ζ-电位)。它可以通过电动现象直接测定。 纳米乳曾称微乳(microemulsion)。纳米乳不易受血清蛋白的影响,不循环系统中的寿命很长,在注射24 h后油相25%以上仍然在血中。 亚纳米乳曾称亚微乳 一般亚微乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎,并滤去粗乳滴与碎片,使纳米乳的粒径控制在比微血管(内径4μm左右)小的程度.如果药物或其他成分易于氧化,则制备的如药物或其他成分易于氧化,则制备的各步都在氮气氛下进行,如有成分对热不稳定,则采用无菌操作。 乳化聚合法(加热或交联固化或溶剂挥发法)、凝聚法、聚合法 抗癌药物制成微球后能改善在体内的吸收、分布, 由于这种微球对癌细胞有亲和力,故能浓集于癌细胞周围, 特别对淋巴系统有指向性。 国内报道5-Fu磁性微球载体的设计,口服后在体外应用磁场,使其吸着在食道的癌变区,释放出5-Fu被癌组织吸收,用于治疗食管癌。这样可以用较小的剂量在靶区产生的较高的浓度,而身体的其它正常组织中药物浓度就相应降低,因此药物的毒副作用降低,并加速加强产生药效此外,强磁场也具有抑癌作用。 PS变形“挤入”BBB示意图 第十二章 靶向制剂 5、结肠靶向前体药物 ?口服结肠给药系统(oral colon specific drug delivery system,OCSDDS) ?6、结肠靶向黏附给药系统研究结肠靶向生物黏附释药系统(colonsite specific bioadhesive drug delivery system,CSBDDS)是现代药物制剂高新技术之一。 第十二章 靶向制剂 目前对大肠疾病(如结肠癌、息肉、各种急慢性炎症)都采取手术切除或传统的灌肠或口服给药方式。无论口服或灌肠方法,都无法使药物在结肠部位保持较高的浓度。 ???利用大肠中存在的特种酶与细菌,使载体在其作用下发生降解,可以实现结肠定位释药的目的。但由于药物在大肠中滞留时间因个体而异,约1~60h,因此有相当数量药物被排泄。为此,研究的重点转向了寻找黏附力强的黏附材料。 第十二章 靶向制剂 为了将药物的定位释放与延长药物在靶位的滞留时间统一在一个载体上,以聚丙烯酸为骨架、酰基化的岩藻糖胺(FUCN)为支链、4,4’-dlvinylazoben zene(DVAB)交联的偶氮网络聚合物P(AA-PUCN-Co-DVAB)为结肠靶向黏附释药系统的载体,利用大肠中存在大量偶氮还原酶使载体降解而释药。 第十二章 靶向制剂 ?此载体不仅本身的黏附力强,降解后载体碎片也具有较强黏附性,而且用FUCN聚丙烯酸中COOH酰基化,防止了载体因酸度降低而引起的酶活性降低,以此达到定位黏附与定向释放的双重目标。 第十二章 靶向制剂 三、药物大分子复合物 ???药物大分子复合物系指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物,主要用于研究肿瘤靶向的研究。 ???EPR效应(enhanced permeability and retention effect):肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加,以致大分子物质滞留并蓄积于肿瘤组织的量增加。 第十二章 靶向制剂 第十二章 靶向制剂 第四节 物理化学靶向制剂 物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。 ?一、磁性靶向制剂 ?磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。 ?用于体内后,利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中,主要用作抗癌药物载体 动物实验及临床观察证明,磁场具有确切的抑制癌细胞生长作用,可使患者肿瘤缩小,自觉症状改善等。这种磁性载体由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所组成,用体外磁场将其固定于肿瘤部位,释放药物,杀伤肿瘤细胞。这样既可避免伤害正常细胞,又可减少用药剂量,减轻药物毒副作用,加速和提高治疗效果,显示特有的优越性。 ?此制剂还可运载放射性物质进行局部照射,进行局部定位造影,还可以用它阻塞肿瘤血管,使其坏死。 第十二章 靶向制剂 ?通常用的铁磁性物质有磁铁矿羰基铁、正铁酸盐、铁镍合金、铁铝合金、 r-三氧化二铁、氧化钻、 三氧化二锰、 BaFe12O19及RCOMnP等。这些物质都具有较高的磁导率 第十二章 靶向制剂 (一)磁性微球 ?1、概述 ?注射用的磁性微球是由铁磁性物质的超微粒子和骨架(高分子聚合物)物质组成,作为抗肿瘤药物的载体。 第十二章 靶向制剂 用人血清蛋白将柔红素盐酸盐与巯基嘌呤包成带磁性的微球,制成了一种新型的药物载体制剂,称为磁性微球。 ?试用于治疗胃肠道肿瘤,服用这种制剂后,在体外适当部位用一适当强度磁铁吸引,将磁微球引导到体内特定的靶区,使达到需要的浓度。这种载体的特点: 第十二章 靶向制剂 (1)减少用药剂量 ?因为将药物随着载体被吸收在靶区周围,使靶很快达到构所需的浓度,在其它部位分布量的相应的减少,因此可降低用药剂量。 ?(2)口服后药物极大部分在局部作用 ?相对地减少了药物对人体正常组织的副作用,特别降低对肝、脾、肾等造血和排泄系统的损害。 (3)加速产生药效,提高疗效。 第十二章 靶向制剂 2、制备磁性微球的原料及成品必需符合以下技术要求: (1)载体的骨架物质同在体内能代谢,代谢产物应无毒性,并在一定时间内排出体外。 第十二章 靶向制剂 (2)微球中所含的不能生物降解的铁磁性粒粒子直径一般应在10-20μm之间,最大不超过100μm 。 ?供注射用者的粒径应在1-3μm以下,其间保持一定相斥力,不聚集成堆,不堵塞血管,在毛细血管内能均匀分布并扩散到靶区,产生疗效。 (3)具有最大的生物相溶性和最小的抗原性。 (4)所含铁磁性物质,在一定强度的体外磁场作用下,在大血管中不停留,而靶区毛细血管中停留。 (5)具有运转足够量药物能力,而且有一定的机械强度和生物降解速度。 ??释药速度适宜,保证在靶区释放出大量药物。 第十二章 靶向制剂 3、制备方法 ?(1) 加热固化法 ???取人血清蛋白250mg,牛血清蛋白0.02ml,盐酸阿霉素3mg和超微铁矿粒子(10-20μm)72mg,加不制成混悬液,将此混悬液加至60ml棉籽油中,在4℃用超声波(100W)匀化1min,然后将此匀化液逐渐滴加至100ml预热至110-165℃搅拌(160rpm)的棉籽油中,加热10min后,冷至25℃,并不断搅拌,加60ml无水,离心(2000×g)15min后,倾出清液。 这样反复洗4次后在4℃暗处空气干燥24h,冻干于4℃贮存。 第十二章 靶向制剂 ?(2) 加交联剂固化法 ?将上法经超声波处理的匀化液在搅拌下(1600rpm)滴入100ml棉籽油中,搅拌10min后上法用洗除棉籽油,然后得新混悬在中(每40微球加100ml),加0.2M的2,3-丁二酮或01M甲醛的溶液为交联剂,混悬液迅速搅拌15或60min,立即加100ml洗除过量的交联剂,离心(2000?g)10min,倾去上清液,这样共洗4次,冻 干,于4℃贮存。 第十二章 靶向制剂 (二)磁性纳米囊 ???如放线菌素D磁性纳米囊可提高药物在肾内的分布。 ???与普通纳米囊相比,含有超细磁流体的纳米囊并不增加毒性。 第十二章 靶向制剂 二、栓塞靶向制剂 ???栓塞的目的是阻断对靶区的血供应和营养,使靶区的肿瘤细胞缺血坏死。 ?含有抗肿瘤药物的栓塞制剂具有栓塞和靶向性化疗的双重作用。 第十二章 靶向制剂 (一)栓塞微球 ???如动脉栓塞托米蒽醌乙基纤维素微球、顺铂壳聚糖栓塞微球等。 (二)栓塞复乳 ???如阿霉素白蛋白微球碘油复乳(AD-S/O/W)。 第十二章 靶向制剂 三、热敏靶向制剂 ?(一)热敏脂质体 ???利用相变温度不同制成的热敏脂质体。 ?(二)热敏免疫脂质体 ???在热敏脂质体膜上将抗体交联,可得热敏免疫脂质体,在交联的抗体的同时,可完成对水溶性药物的包封。 第十二章 靶向制剂 四、pH敏感的靶向制剂 ??(一) pH敏感脂质体 ???利用肿瘤间质液的pH值比周围正常组织显著低的特点,设计了pH敏感脂质体。 ?(二) pH敏感的口服结肠定位给药系统 ???口服结肠定位给药系统(OCSDDS)可以利用结肠pH值较高的特点。 第十二章 靶向制剂 靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。 TODDS诞生于20世纪70年代,早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物,但随着研究的深入, TODDS已被引申到“运载”多种药品,一诞生就受到了各国药学家的重视。1995年美国靶向制剂方面的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出TODDS的药物,现已上市。我国于20世纪80年代开始TODDS的研究,在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究,而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。 在药物-糖蛋白受体结合物、药物-抗体结合物、白蛋白微球、明胶微球、乙基纤维素微球、白蛋白纳米粒、聚乳酸纳米粒等方面也做了大量深入的研究工作。但是TODDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题,只有研究解决了存在的问题,TODDS才有可能成为常用剂型。 靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂,随着研究的逐步深入,研究领域不断拓宽,从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展,故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。 ?脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成,这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质,而且本身也具有极为重要的生理功能,由它们所形成的“人工生物膜”易被机体消化分解,不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)那样往往在机体中难以排除。 1、磷脂类 ?磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层基础物质。 ?我国研究脂质体,以采用大豆磷脂最为适宜,因其成本比卵磷脂低廉,乳化能力强,原料易得,是今后工业生产脂质体的重要原料,而卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多,不宜大量生产。 血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。如果血液中胆固醇过低,噬异变细胞白血球对癌症的辨别能力和分泌抗异变素的能力显著降低。所以认为胆固醇也具有一定的抗癌能力。 ???胶团溶液用肉眼观察,呈透明状;而脂质体是用类脂质(如卵磷脂,胆固醇等)构成双分子为膜材包合而成。 两性物质 亦属于两亲物质,其结构上亦有亲油和亲水两种基团,从胆固醇的结构来看,其亲油性较亲水性强。 胆固醇亦属于两亲物质,其结构中亦具有疏水与亲水两种基团,其疏水性较亲水性强。 用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时,必须用有机溶剂将其配成溶液,然后蒸发除去有机溶剂,在蒸发器壁上形成均匀的薄膜,此薄膜是由磷脂分子与胆固醇分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。磷脂与胆固醇的排列方式如图,由磷脂分子的极性端与胆固醇分子的极性基团结合,故亲水基团上接有两种疏水链,其中一个疏水链是磷脂分子中的两个烃基,另一个是胆固醇结构中的疏水链。 当薄膜形成后,加入磷酸盐缓冲液振荡或搅拌即可形成单室或多室的脂质体。磷脂分子形成脂质体时,两条疏水链指向内部,亲水基团在膜的内外两个表面上,磷脂双分子层构成一个封闭小室,小室中水溶液被磷脂双分子层包围而独立,磷脂双层形成泡囊又被水相介质分开。泡囊内部小室包含水溶液,其中可容纳大量的水溶性药物;而脂溶性药物则可存在于双分子层的疏水链部分。 脂质体可以是单层的封闭双层结构,也可是多层的封闭双层结构。在电镜下,脂质体的外形常见的有球形、椭圆形等,直径从几十纳米到几微米之间。 磷脂膜从胶态转变为液晶态时的温度即为其相变温度(Tc)。磷脂膜的相转变和流动性对脂质体的制备有重要意义,也决定了脂质体的一系列性质如渗透性、融合、凝聚及与蛋白质的结合程度等,并进而显著影响脂质体的稳定性及其在生物体内的行为。 脂质体膜具有半透膜的性质,不同分子和离子透过膜的扩散速率不同。 ?脂质体的制法常用的有下列几种方法: 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中(多用),然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃(并用磁力搅拌)的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中,加完后,不断搅拌至除尽为止,即制得大多孔脂质体 特点:粒径较大,不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次,则所得成品大多为单室脂质体,少数为多室脂质体,粒径绝大多数在1μm以下 2、白蛋白微球的制备 血清白蛋白的磷酸盐缓冲液 0.2ml+分散剂(如聚山梨酯20) 油相(橄榄油25ml) ?搅拌 W/O型乳状液 ?25%戊二醛溶液 交联微球 ?甘氨酸除去剩余戊二醛,洗涤,过筛 微球 第十二章 靶向制剂 五、毫微粒 ?(一)定义 ?纳米粒(nanoparticles)由高分子物质组成的骨架实体,药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上,粒径在1-1000nm,50-250nm。 第十二章 靶向制剂 ?(二)分类 ?纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。 ?(1)nanospheres:药物吸附、嵌入或溶解在载体中; ?(2)nanocapsules:药物吸附、包裹在载体中 第十二章 靶向制剂 (三)特性 ??1、特性 ???药物与纳米粒载体结合后,可隐藏药物的理化特性,其体内过程依赖于载体的理化特性。 ???具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降低毒副作用的特点。 ?纳米囊和纳米球可经静脉注射,一般被单核-巨噬细胞系统摄取,主要分布于肝(60-90%)、脾(2-10%)、肺(3-10%),少量进入骨髓。 第十二章 靶向制剂 2、应用 ?(1)作为抗肿瘤药物的载体; ?(2)提高抗生素和抗真菌、抗病毒药物治疗细胞内细胞感染的功效; ?(3)作为口服制剂,可防止多肽、疫苗类等药物在消化道失活,提高药物口服稳定性,提高生物利用度; ?(4)作为粘膜给药载体。 ? 第十二章 靶向制剂 (四)纳米粒与纳米囊的制备方法 1、乳化聚合法 ?以水作连续相的乳化聚合法是目前制备纳米球(囊)的主要方法之一,一个固态的纳米球(囊)通常由103~105个聚合物分子组成。 第十二章 靶向制剂 (1)聚氰基丙烯酸烷酯(polyalkylcyano-acrylate,PACA)纳米球(囊) ?聚合引发剂:水中OH-离子。 ?通常制得的聚合物平均分子量低,纳米球也软且易粘连,需应用稳定剂,如右旋糖酐。 ?影响粒径的重要因素:溶液的pH值和单体的浓度。 ?所制纳米囊或纳米球中药物的收率在15%-90%范围内,亲脂性药物收率较高。 第十二章 靶向制剂 (2)聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate,PMMA)纳米球(囊) ?聚合反应引发:γ射线辐射或化学引发剂(如过硫酸钾)。 ?聚合物的平均分子量及纳米囊或纳米球的粒径均随单体浓度的增大、引发剂浓度的降低及温度的降低而增大。 ?制备PMMA纳米球时一般不加乳化剂,但加入高分子保护胶如蛋白质可使粒径分布变窄。 第十二章 靶向制剂 2、天然高分子凝聚法 ?天然高分子材料可由化学交联、加热变性或盐析脱水法凝聚成纳米囊或纳米球。 第十二章 靶向制剂 (1)白蛋白纳米球 ?水相(白蛋白和药物)+油相→乳化→乳状液→滴加到热油(100-180℃)中→白蛋白变性型成纳米球→分离、洗涤。 ?常用油相有液体石蜡或棉籽油。 ?白蛋白纳米球的粒径及其分布,基本上不受白蛋白浓度、乳化时间、超声波的强度、水/油两相体积比等因素的影响。 第十二章 靶向制剂 (2)明胶纳米球 ?制备明胶纳米球时,先胶凝后化学交联。 (3)多糖纳米球 ?0.2mol/L磷酸盐缓冲液(多糖+药物水相)+丙烯酸环氧丙酯(或加有偶联剂) →室温搅拌,反应10天 →离心,分离,即得。 第十二章 靶向制剂 3、液中干燥法 ?纳米球或纳米囊的粒径取决于溶剂蒸发之前形成的乳滴的粒径,可以通过搅拌速率、分散剂的种类和用量、有机相及水相的比例、粘度、容器及搅拌器的形状和温度等因素调节 第十二章 靶向制剂 4、自动乳化法 ?自动乳化的基本原理是:在特定性条件下,乳状液中的乳滴由于界面能降低和界面骚动,而形成更小的纳米级乳滴,接着再固化、分离,即得到纳米球。 第十二章 靶向制剂 (五)固体脂质体纳米粒的制备 ?1、定义 ?固体脂质体纳米粒(solid lipid nanospheres, SLN )系指以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。 ?常用的高熔点脂质有饱和脂肪酸甘油酯、硬脂酸、混合脂质等。 第十二章 靶向制剂 2、 SLN的特点 ?SLN既具有聚合物纳米球的物理稳定性高、药物泄漏少、缓释性好的特点,又兼有脂质体毒性低、易大规模生产的优点。 第十二章 靶向制剂 3、SLN的制备方法 ?(1)熔融-匀化法(melt-homogenization) ?此法是将熔融的高熔点脂质、磷脂和表面活性剂在在70℃以上高压匀化,冷却后即得粒径小(约300nm) 、分布窄的纳米球。 ?本法常有药物析出。 第十二章 靶向制剂 (2)冷却-匀化法(cold-homogenization) ?此法系将药物与高熔点脂质混合熔融并冷却后、与液氮或干冰一起研磨,然后和表面活性剂溶液在低于脂质熔点5~10℃的温度进行多次高压匀化。 ?本法适用于对热不稳定的药物,但得到的SLN粒径较大。 第十二章 靶向制剂 (3)纳米乳法 ?先在熔融的高熔点脂质中加入磷脂、助乳化剂与水制成纳米乳或亚纳米乳,再倒入冰水中冷却即得纳米粒。 ?关键是选用恰当的助乳化剂。 ?助乳化剂应为药用短链醇或非离子型表面活性剂,其分子长度通常约为乳化剂分子长度的一半。 第十二章 靶向制剂 ?(六)影响纳米粒的包封率、收率及载药量的因素 ?制备纳米时,应根据材料和药物性质及使用要求选择合适的制备方法和制备工艺。 ?指标有粒径和形态、释药特性、收率、包封率、载药量、微粉特性、稳定性、水中分散性、吸湿性等。 第十二章 靶向制剂 ?在乳化聚合法中,影响包封率、收率和载药量的因素有: ??(1)工艺和附加剂; ???(2)纳米粒表面的电性; (3)介质的pH值和离子强度。 第十二章 靶向制剂 (七)纳米粒的质量评定 ?(1)形态、粒径及其分布; (2)再分散性; (3)包封率与渗漏率; ?测定方法有透析法、凝胶柱法、低温超离心法等。 (4)突释效应; ?在开始0.5h内的释放量应低于40%。 ?(5)有机溶剂的残留量。 第十二章 靶向制剂 (八)纳米粒的技术问题 ?(1)载药量(包裹率); (2)纯化(一般为注射用); ?(3)贮存稳定性; (4)灭菌降解等。 第十二章 靶向制剂 第十二章 靶向制剂 第三节 主动靶向制剂 ??主动靶向制剂包括经过修饰的药物载体和前体药物两大类制剂。 ??一、修饰的药物载体 ?(一)修饰的脂质体 ??1 、长循环脂质体(long-circulating liposomes) ?脂质体表面经适当修饰后,可以避免单核-巨噬细胞系统吞噬,延长在体内循环系统的时间。 ?如PEG修饰的脂质体 2 、免疫脂质体 ?在脂质体表面接上某种抗体,使其具有对靶细胞分子水平上的识别能力,提高脂质体的专一靶向性 第十二章 靶向制剂 3 、糖基修饰脂质体 ?不同的糖基结合在脂质体表面,到体内可产生不同的分布。 ?如带有半乳糖残基时,可被肝实质细胞所摄取;带有半甘糖残基时,可被K细胞所摄取;带有氨基甘露糖衍生物时,能集中分布在肺内。 第十二章 靶向制剂 ?(二)修饰的纳米乳 ???如布洛芬锌微乳以磷脂和poloxamer 388分别作乳化剂,豆油为油相,二者粒径无差,静注相同剂量时,前者在循环系统中很快消失,并主要分布在肝、脾、肺。而后者由于poloxamer 388的亲水性使微乳表面性质改变,在循环系统中维持时间长,药物在炎症部位的浓度较前者高7倍。 ?(三)修饰的微球 ???免疫微球系用聚合物将抗原或抗体吸附或交连形成的微球。 第十二章 靶向制剂 ?(四)修饰的纳米球 ?1、PEG修饰的纳米球 ?用双嵌断PLA/PGA共聚物与PEG(分子量350~20000)以液中干燥法制备的纳米球。 ?2、免疫纳米球 ?单抗与药物纳米球结合通过静脉注射,可实现主动靶向。 第十二章 靶向制剂 二、前体药物 ???前体药物(prodrug)是活性药物衍生而成的药理惰性物质,能在体内经化学反应或酶反应,使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 ???双重前体药物(proprodrug) 第十二章 靶向制剂 1 、抗癌药前体药物 ?制成磷酸酯或酰胺类前体药物。 ?2、肝癌靶向基因治疗 ???体内基因治疗的一个关键问题就是靶向问题。 ???肝癌基因治疗中常使用某些“自杀基因”,这些基因的表达产物可将无毒的药物前体转化为细胞毒药物,产生对肝癌细胞的杀伤作用。 第十二章 靶向制剂 ?将“自杀基因”应用于体内时,必须考虑的一个问题是“自杀基因”只在肝癌细胞特异性表达,而在正常细胞中不表达。 ???应用肝癌特异性转录调控序列(如白蛋白转录调控序列、AFP转录调控序列、白蛋白和甲胎蛋白联合转录调控序列)调控目的基因向肝癌细胞转移时,必须选择良好的载体,目前此类载体有:腺相关病毒载体、逆转录病毒载体、腺病毒载体。 第十二章 靶向制剂 3、脑部靶向前体药物 ?增强脂溶性。 ?4、脑靶向药质体 ???血脑屏障(BBB)的存在,使很多药物不能进入脑部,限制了脑部疾病的药物治疗。 ???一种具有BBB透过性特殊功能的药质体(pharmacosomes,PS)作为脑靶向给药系统的设想。 ???首先通过化学合成的方法在药物分子中引入烷烃链,然后再用物理化学方法将这种交联了烷烃链的药物分子制备成纳米囊(nanocapsules)。 第十二章 靶向制剂 利用烷烃链的引入使分子亲脂性大大提高,以及PS具有的柔性膜结构,可弹性变形“挤入”BBB,从而在静脉给药后达到脑靶向给药的目的。 ???与普通的纳米粒、脂质体和固体类脂纳米粒(solidlipidnanoparticles,SLN)不同,PS中药物既为活性成分又充当药物载体,因而具有独特优点:①避免了一般纳米粒载体材料或其降解产物的毒性;②可解决一般纳米粒,SLN和LP载药量低的难题。 第十二章 靶向制剂 实例2 胰岛素脂质体 大豆磷脂 150mg 胆固醇 25mg 胰岛素 4mg 0.01M HCl 0.5mL pH7.4磷酸盐缓冲液 4.5mL 取胆固醇20mg置茄形瓶中,加入大豆磷脂150mg,用10mL溶解。另精确称量取胰岛素4mg,溶于0.5mL的0.01M HCl中,再加入4.5mL pH 7.4的PBS,然后与液混合,振摇,浴式超声乳化,所得乳液在20℃水浴旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂,直至得到乳状脂质体混悬液。将该脂质体混悬液涡旋振摇15min,然后用探式超声仪在冰水浴中超声1min, 即得。 将胰岛素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。 二、乳剂 ?(一)概述 ???乳剂(emulsions)是由一种或一种以上的液体以液滴状态分散在另一种与之不相混溶的液体连续相中所构成的一种不均匀液体分散体系。 ???乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性。 第十二章 靶向制剂 (二)淋巴定向性 ???药物经淋巴转运的可能途径: 1 、由血液循环向淋巴转运(肌肉或皮下注射) 2 、由消化道向淋巴转运(口服) ?乳剂口服→小肠淋巴→胸淋巴管(而不是进入肝门静脉) 3 、由组织向淋巴转运。小分子扩散平衡-血液-组织液-淋巴液;大分子组织液 淋巴液 第十二章 靶向制剂 (三)乳剂的释药机制 ?1 、透过油膜扩散; ??2 、载体传递转运; ?3 、胶束转运; ? 第十二章 靶向制剂 (四)影响乳剂释药特性与靶向性的因素 ?1 、乳滴粒径; ?静注乳剂乳滴在0.1-0.5?m时,则为肝、脾、肺和骨髓的单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞清除; ?在2-12?m时,可被毛细血管摄取,其中7-12?m的乳滴可被肺机械性滤取。 ?2 、油相的影响 [量↑释放v↓;黏度↑释放↑;长链↑释放↑] 3 、乳化剂的种类和用量;普通 量↑肝↑;复乳 量↑肝↓ ?4 、乳剂的类型。外相为O淋巴定向 第十二章 靶向制剂 三、纳米乳与亚纳米乳 ??(一)概述 ???纳米乳(nanoemulsion,亦称胶束乳)是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散体系,乳滴多为球形,大小比较均匀,透明或半透明,经热压灭菌或离心也不能使之分层,属于为热力学稳定系统。 ???纳米乳可自动形成或轻度振荡即可形成。 第十二章 靶向制剂 亚纳米乳(subnanoemulsion)粒径在100-500nm之间,外观不透明,呈浑浊或乳状,稳定性不及纳米乳,虽可加热灭菌,但加热的时间太长或数次加热,也会分层。 ??亚纳米乳的制备须提供较强的机械分散力。 第十二章 靶向制剂 第十二章 靶向制剂 (二)常用乳化剂与助乳化剂 1、天然乳化剂:亲水性强,在水中粘度大,对乳化液有较强的稳定作用,易需变质而失去乳化作用,宜新鲜配制使用。 ???如阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。 2 、 合成乳化剂 ???可分为离子型和非离子型两大类,纳米乳常用非离子型乳化剂。 ???非离子型乳化剂有脂肪酸山梨坦(span类,亲油性)、聚山梨酯(tween类,亲水性)、聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij,卖泽类,亲水性)、聚氧乙烯脂肪醇醚(Myij,卖泽类,亲水性)、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类(聚醚型,泊洛沙姆poloxamer或普流罗尼克pluronic)、蔗糖脂肪酸酯和单硬脂酸甘油酯等 。 ???硬脂酸单甘油酯可作为O/W型或W/O型的乳化剂或稳定剂。 第十二章 靶向制剂 表面活性剂一般都有轻微的溶血作用,其溶血作用的顺序为: 聚氧乙烯脂肪醇醚类

  聚氧乙烯脂肪酸酯类

  聚山梨酯类; ???聚山梨酯类中,聚山梨酯20

  聚山梨酯60

  聚山梨酯40

  聚山梨酯80。 第十二章 靶向制剂 3、助乳化剂(auxilialy emulsifying agents) ??可调节乳化剂的HLB值,并形成更小的乳滴。 ??助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB值的非离子型表面活性剂。 ??常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。 第十二章 靶向制剂 (三)纳米乳的制备 ?1、纳米乳的形成条件 (1)需要大量乳化剂 ???因纳米乳乳滴小,界面积大,需更多乳化剂才能乳化。 ???纳米乳化剂的用量一般为油量的20-30%,而普通乳中乳化剂多低于油量的10%。 第十二章 靶向制剂 2)需要加入助乳化剂 ??①助乳化剂可插入到乳化剂界面膜中,形成复合凝聚膜,提高膜的牢固性和柔顺性,又可增大乳化剂的溶解度,进一步降低界面张力,有利于纳米乳的稳定。 ???纳米乳的超低界面张力?对稳定性起着重要作用,通常?

  1,有靶向性; re≤1,无靶向性。 第十二章 靶向制剂 (2)靶向效率te te=(AUC)靶/(AUC)非靶 ??式中,te-表示药物制剂和药物溶液对靶器官的选择性。 ???te>1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。 第十二章 靶向制剂 (3)峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p /(Cmax )s ???式中,Cmax-峰浓度;脚注p和s-药物制剂和药物溶液。 ???Ce愈大,表明改变药物分布的效果愈明显。 第十二章 靶向制剂 第十二章 靶向制剂 TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。 将药物通过与单克隆抗体交联,或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。 基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法,对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒,保持其不被核酸酶降解,顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。 二、靶向制剂的研究动态 ?? 第十二章 靶向制剂 目前 TDDS正在由器官水平向细胞水平和分子水平发展; 由微粒给药制剂向靶向前体药物发展; 由TDDS的构建研究向功能研究、机理研究和体内过程研究发展; 由基础研究和应用基础研究向应用开发研究发展。 如肝靶向纳米粒、单克隆抗体介导前体药物、脑靶向前体药物、肾靶向前体药物、肝靶向前体药物和肺靶向前体药物的功能、靶向机理和体内分布代谢的研究正日益增多。 在不久的将来,靶向药物转运系统一定会在世界上大部分国家内广泛应用并占主导地位。 第十二章 靶向制剂 TDDS的研究是本世纪后期医药学领域的一个热门领域。 将药物通过与单克隆抗体交联,或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前TDDS的重要研究思路。 基因治疗是近年来发展起来的一种补充人体缺失基因或关闭异常基因的新疗法,对于恶性肿瘤、先天性遗传病、艾滋病、糖尿病及心血管疾病等的治疗具有重大价值。研究携带治疗基因片段或杂合体重组DNA质粒,保持其不被核酸酶降解,顺利地转导入人体靶位的载体将是21世纪初靶向给药制剂研究领域的重要课题。 第十二章 靶向制剂 第二节 被动靶向制剂 被动靶向制剂系利用药物载体(drug carrier,即将药物导向特定部位的生物惰性载体),使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 第十二章 靶向制剂 一、脂质体 ???(一) 脂质体的定义及其结构原理 ?脂质体(liposomes,或称类脂小球,液晶微囊)是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体,是一种类似微型胶囊的新剂型。 ???1971年英国莱门(Rymen)等人开始将脂质体用药物载体。 第十二章 靶向制剂 脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材,具有类细胞膜结构,故作为药物的载体,能被单核吞噬细胞系统吞噬,增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。 第十二章 靶向制剂 脂质体透射电镜图 第十二章 靶向制剂 第十二章 靶向制剂 ??(二)根据结构不同,脂质体可分为三类 大多孔脂质体 单室脂质体 多室脂质体 第十二章 靶向制剂 1、单室脂质体( unilamellar vesicles, ULV) ???球径0.02-0.08μm为小单室脂质体(single unilamellar vesicles, SUV);0.1-1μm为大单室脂质体(large unilamellar vesicles, LUV) ,水溶性药物的溶液只被一层类脂质双分子层所包封,脂溶性药物则分散于双分子层中。 ???凡经超声波分散的脂质体悬液,绝大部分为单室脂质体。 第十二章 靶向制剂 2、多室脂质体(multilamellar vesicles, MLV) ?球径 1-5μm, 有几层脂质双分子层将包含的药物(水溶性药物)的水膜隔开,形成不均匀的聚合体,脂溶性药物则分散于几层分子层中。 3、大多孔脂质体(Multivesicular vesicles, MVV) ???球径约0.13±0.06μm,单层状,比单室质体可多包封10倍的药物 第十二章 靶向制剂 (三)制备脂质体的材料 膜材:由磷脂与胆固醇构成(形成脂质体双分子层的基础物质) 生理功能 “人工生物膜”易被机体消化分解,不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)那样往往在机体中难以排除。 (1)↑巨噬细胞应激性,即巨噬细胞数↑,吞噬功能↑; (2)↑血红蛋白明显; ?(3)↑红细胞对抵抗力,使红细胞在低渗液中避免溶血作用; (4)磷脂在血浆中起着乳化剂作用,影响胆固醇化脂肪的运输沉着,静脉给予磷脂,可促进粥样硬化斑的消散,防止胆固醇引起的血管内膜损伤; (5)↑纤毛运动,肌肉收缩,↑表皮愈合,↑胰岛素功能、骨细胞功能及神经细胞功能。 抗癌功能 其他制剂 第二章 片剂 靶向制剂概念是Ehrlich P在1906年提出。 TODDS诞生于20世纪70年代,早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物,但随着研究的深入, TODDS已被引申到“运载”多种药品,一诞生就受到了各国药学家的重视。1995年美国靶向制剂方面的产值已达到数亿美元。瑞典已有淀粉微球的商品出售。1984年日本成功研制出TODDS的药物,现已上市。我国于20世纪80年代开始TODDS的研究,在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究,而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市。 在药物-糖蛋白受体结合物、药物-抗体结合物、白蛋白微球、明胶微球、乙基纤维素微球、白蛋白纳米粒、聚乳酸纳米粒等方面也做了大量深入的研究工作。但是TODDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题,只有研究解决了存在的问题,TODDS才有可能成为常用剂型。 靶向制剂最初意指狭义的抗癌制剂,随着研究的逐步深入,研究领域不断拓宽,从给药途径、靶向的专一性和持效性等方面均有突破性进展,故还应广义地包括所有具靶向性的药物制剂。 ?脂质体的膜材主要由磷脂与胆固醇构成,这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质,而且本身也具有极为重要的生理功能,由它们所形成的“人工生物膜”易被机体消化分解,不像合成微囊(如尼龙微型胶囊)那样往往在机体中难以排除。 1、磷脂类 ?磷脂类包括卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及其它合成磷脂等都可以作为脂质体的双分子层基础物质。 ?我国研究脂质体,以采用大豆磷脂最为适宜,因其成本比卵磷脂低廉,乳化能力强,原料易得,是今后工业生产脂质体的重要原料,而卵磷脂的成本要比豆磷脂高得多,不宜大量生产。 血液中的胆固醇是维持这种噬异变细胞白血球生存必不可少的物质。如果血液中胆固醇过低,噬异变细胞白血球对癌症的辨别能力和分泌抗异变素的能力显著降低。所以认为胆固醇也具有一定的抗癌能力。 ???胶团溶液用肉眼观察,呈透明状;而脂质体是用类脂质(如卵磷脂,胆固醇等)构成双分子为膜材包合而成。 两性物质 亦属于两亲物质,其结构上亦有亲油和亲水两种基团,从胆固醇的结构来看,其亲油性较亲水性强。 胆固醇亦属于两亲物质,其结构中亦具有疏水与亲水两种基团,其疏水性较亲水性强。 用磷脂与胆固醇作脂质体的膜材时,必须用有机溶剂将其配成溶液,然后蒸发除去有机溶剂,在蒸发器壁上形成均匀的薄膜,此薄膜是由磷脂分子与胆固醇分子相互间隔定向排列的双分子层所组成。磷脂与胆固醇的排列方式如图,由磷脂分子的极性端与胆固醇分子的极性基团结合,故亲水基团上接有两种疏水链,其中一个疏水链是磷脂分子中的两个烃基,另一个是胆固醇结构中的疏水链。 当薄膜形成后,加入磷酸盐缓冲液振荡或搅拌即可形成单室或多室的脂质体。磷脂分子形成脂质体时,两条疏水链指向内部,亲水基团在膜的内外两个表面上,磷脂双分子层构成一个封闭小室,小室中水溶液被磷脂双分子层包围而独立,磷脂双层形成泡囊又被水相介质分开。泡囊内部小室包含水溶液,其中可容纳大量的水溶性药物;而脂溶性药物则可存在于双分子层的疏水链部分。 脂质体可以是单层的封闭双层结构,也可是多层的封闭双层结构。在电镜下,脂质体的外形常见的有球形、椭圆形等,直径从几十纳米到几微米之间。 磷脂膜从胶态转变为液晶态时的温度即为其相变温度(Tc)。磷脂膜的相转变和流动性对脂质体的制备有重要意义,也决定了脂质体的一系列性质如渗透性、融合、凝聚及与蛋白质的结合程度等,并进而显著影响脂质体的稳定性及其在生物体内的行为。 脂质体膜具有半透膜的性质,不同分子和离子透过膜的扩散速率不同。 ?脂质体的制法常用的有下列几种方法: 将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于有机溶剂中(多用),然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃(并用磁力搅拌)的磷酸盐缓冲液(或含有水溶性药物)中,加完后,不断搅拌至除尽为止,即制得大多孔脂质体 特点:粒径较大,不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次,则所得成品大多为单室脂质体,少数为多室脂质体,粒径绝大多数在1μm以下 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液 磷脂,胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液, 混合,搅拌,蒸发除去有机溶剂 残液以超声波处理,然后分离出脂质体再混悬于磷酸盐缓冲液中,制成脂质体的混悬型注射剂。 经超声波处理大多为单室脂质体 多室脂质体经超声波进一步处理亦能够得到相当均匀的单室脂质体。 大豆磷脂 150mg 胆固醇 25mg 胰岛素 4mg 0.01M HCl 0.5mL pH7.4磷酸盐缓冲液 4.5mL 2.制备 精确称取胆固醇20mg置茄形瓶中,加入大豆磷脂150mg,用10mL溶解。另精确称量取胰岛素4mg,溶于0.5mL的0.01M HCl中,再加入4.5mL pH 7.4的PBS,然后与液混合,振摇,浴式超声乳化,所得乳液在20℃水浴旋转蒸发仪上减压除去有机溶剂,直至得到乳状脂质体混悬液。将该脂质体混悬液涡旋振摇15min,然后用探式超声仪在冰水浴中超声1min, 即得。 将胰岛素脂质体混悬液置冰箱中密封冷藏保存。 溶液---胶态装----转相成水液 特点:本法包封的药物量大,体积包封率可大于超声波分散法30倍,它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。 将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液 磷脂,胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液, 混合,超声处理直至形成稳定的W/O乳剂 减压蒸发除去有机溶剂 达到胶态后,加入磷酸盐缓冲液,旋转使器壁上凝胶脱落,继续减压蒸发除去有机溶剂 脂质体水性混悬液 膜的流动性是脂质体的一个重要物理性质,在相变温度时膜的流动性增加,被包裹在脂质体内的药物释放速率最大,故膜的流动性直接影响脂质体的稳定性。在脂质体膜中添加胆固醇可调节膜的流动性,一般,在低于磷脂相转变温度加胆固醇可增加膜的流动性,在高于磷脂相转变温度加胆固醇可减小膜的流动性。 薄膜分散法 方中亲脂性成分比例大,与淋巴具有一定的亲和性,加之粒径小、 ?m微米=1000 nm 优点:①为各向同性的透明液体,属热力学稳定系统,经热压灭菌或离心也不能使之分层;②工艺简单,制备过程不需特殊设备,可自发形成,纳米乳粒径一般为1~100nm;③黏度低,可减少注射时的疼痛;④具有缓释和靶向作用;⑤提高药物的溶解度,减少药物在体内的酶解,可形成对药物的保护作用并提高胃肠道对药物的吸收,提高药物的生物利用度[20]。因此纳米乳作为一种药物载体受到广泛的关注。 处方中的乙醇和丙二醇同消化道中的水相互扩散 J.Colloid Interface.Sci 258(2003)40-44Zeta电位又叫电动电位(ζ-电位),是指剪切面(Shear Plane)的电位,是表征胶体分散系稳定性的重要指标 ZETA 电位是对颗粒之间相互排斥或吸引力的强度的度量。由于固体表面带有电荷而吸引周围的反号离子,这些反号离子在固液界面呈扩散状态分布而形成扩散双电层。根据Stern双电层理论可将双电层分为两部分,即Stern层和扩散层。当固体粒子在外电场的作用下,固定层与扩散层发生相对移动时的滑动面即是剪切面,该处的电位称为Zeta电位或电动电位(ζ-电位)。它可以通过电动现象直接测定。 纳米乳曾称微乳(microemulsion)。纳米乳不易受血清蛋白的影响,不循环系统中的寿命很长,在注射24 h后油相25%以上仍然在血中。 亚纳米乳曾称亚微乳 一般亚微乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣碎,并滤去粗乳滴与碎片,使纳米乳的粒径控制在比微血管(内径4μm左右)小的程度.如果药物或其他成分易于氧化,则制备的如药物或其他成分易于氧化,则制备的各步都在氮气氛下进行,如有成分对热不稳定,则采用无菌操作。 乳化聚合法(加热或交联固化或溶剂挥发法)、凝聚法、聚合法 抗癌药物制成微球后能改善在体内的吸收、分布, 由于这种微球对癌细胞有亲和力,故能浓集于癌细胞周围, 特别对淋巴系统有指向性。 国内报道5-Fu磁性微球载体的设计,口服后在体外应用磁场,使其吸着在食道的癌变区,释放出5-Fu被癌组织吸收,用于治疗食管癌。这样可以用较小的剂量在靶区产生的较高的浓度,而身体的其它正常组织中药物浓度就相应降低,因此药物的毒副作用降低,并加速加强产生药效此外,强磁场也具有抑癌作用。

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