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CJCP速递 关于药物临床试验方案中纳入、排除标准的若干思考

发布时间:2022-07-11 17:50:46 来源:im电竞平台官网 作者:im电竞app官网 edit

  药物临床试验方案是临床试验成功的关键,而纳入、排除标准又是方案中的举重若轻关键点。目前,药物临床试验方案中的纳入、排除标准存在些不科学、不严谨的情况,对研究者在选择合适的受试者时造成一定困扰。本文对72个药物临床试验方案中纳入、排除标准进行了总结、归纳,参考了部分国际多中心试验方案,对于到底哪些内容该写入纳入标准,哪些内容该写入排除标准以及知情同意书到底应该在什么时候签署提出了自己的若干想法和建议。本文主要建议: 纳入标准应当是指能够入组的基本条件,而排除标准应该是在符合纳入标准基础上的其他不满足试验要求的特殊情况,纳入标准中可以只写主要诊断,其他方面都应该写入排除标准。

  纳入、排除标准是药物临床试验方案中最关键的点,是关乎受试者是否能够入组的决定性因素,合理的纳入、排除过程是保证临床试验科学、顺利开展的前提。然而,《药物临床试验质量管理规范》( 局令第3号 ) 、《 药品注册管理办法 》等国家的相关法律法规并没有对纳入、排除标准进行明确的定义,亦没有相关文献或论著可供方案设计方参考或为原则的,导致各个研究方案中纳入、排除标准五花八门,均是各家各执一词,致使在临床试验实施过程中存在许多模棱两可的地方。

  到底什么是纳入标准,什么是排除标准?有人认为,纳入标准的相反面就是排除标准,排除标准的相反面就是纳入标准,但是在书写试验方案时显然并不可能先写纳入标准,再把纳入标准的否定句写一遍成为排除标准;有人认为,纳入是一般情况,排除是特殊情况;也有人认为,纳入标准和排除标准有个重要的区别是陈述方法,就是不管纳入标准还是排除标准都应该是“ 肯定句 ”,而不要用“ 否定句 ”,避免出现否定之否定等。总之,没有一个准确的原则。

  根据相关材料,结合部分国际多中心试验方案的纳入、排除标准,本文认为,纳入标准应当是指能够入组的基本条件,而排除应该是在符合纳入标准基础上的其他不满足试验要求的特殊情况。

  为了进一步研究纳入和排除标准的书写方法,本文对来自于兰州军区兰州总医院的72个药物临床试验方案中纳入、排除标准进行了全面地分析,统计出了部分试验相关内容放入纳入、排除标准中的方案的个数,结果见表 1。在这72个试验方案中,将诊断放入纳入标准的有62个,将诊断的肯定句放于纳入标准,否定句放于排除标准的有10个; 将年龄放入纳入标准的有65个,放入排除标准的有1个,纳入标准和排除标准中都有的有6个; 将自愿签署知情同意书放于纳入标准的有63个,放于排除标准的有3个,纳入、排除均有的有6个; 将未妊娠、未哺乳放于纳入标准的有7个, 将妊娠、哺乳放于排除标准的有48个,纳入、排除标准中均有的有15个; 将对试验药物不过敏放入纳入标准的没有,对试验药物过敏列入排除标准的有61个,入排中都有的有2个; 将没有不适宜参加本临床试验的其他严重疾病放入纳入标准的有8个,患有不适宜参加本临床试验的其他严重疾病放入排除标准 的有57个,入排标准中都有的有1个。

  也就是说,绝大多数试验方案将诊断、年龄、自愿签署知情同意书列入纳入标准,作为能够参与筛选的基本条件,将其他特殊情况基本都置于排除标准中。当然,也有一些试验方案将其肯定句和否定句在纳入、排除标准中均进行了阐述。

  然而,纳入标准是能够入组的基本条件,因此本文认为,只要诊断符合,就可以被纳入,排除是在符合纳入标准前提下的其他不满足试验要求的特殊情况,因此诸如年龄、性别、妊娠、肝肾功能不全、对试验药物可能过敏、有其他重大疾病等,这些均应放入排除标准。对于在纳入和排除标准中均进行叙述的情况 ( 一个肯定句,一个否定句) 是不够严谨和合理的,并无必要重复赘述。

  在试验方案书写中,研究人员常常忽略“自愿签署知情同意书”这一条的位置,随意的置于入、排标准中的某一条,事实上,本文认为,“ 自愿签署知情同意书”是十分重要的,它存在于入、排标准的第几条直接决定了何时签署知情同意书。

  例如,某治疗胃溃疡的药物试验,胃镜结果是诊断胃溃疡的金指标,只有做过胃镜后才能确诊其患有胃溃疡,那么,筛选的受试者是否需要在签署知情同意书( 关于此试验) 之后再进行胃镜检查,还是可以不签署参加试验的知情同意书就可以做胃镜?对此,本文认为,如果此方案中纳入标准第1条是“自愿签署知情同意书”,第2条是诊断为胃溃疡,那么就认为, 在做胃镜之前必须签署知情同意书,如若相反,即第1条是诊断为胃溃疡,第2条是“自愿签署知情同意书”,那么,胃镜检查时间在签署知情同意书之前是完全合理的。

  这些在试验方案纳入、排除标准中可能存在的不合理、不科学的情况对于研究者在临床试验操作过程中造成了许多的困扰。

  当然,在只将诊断放入纳入标准的时候,就可以避免上述情况出现,拒绝签署知情同意书作为排除标准的第1条,就可以科学的进行后续的筛选试验。

  如何确定某受试者是否符合入、排标准,在确定患者是否符合纳入或排除标准的时候是否每一项都需要检测结果? 答案应该是否定的。但奇怪的是,当“妊娠 或准备妊娠的妇女,哺乳期妇女”“有严重的精神、神经系统疾患、晚期肿瘤患者或其他重大疾病”“曾进行胃切除、胃肠吻合术者”等同时出现在纳入或排除标准中时,不知道为何认为育龄期妇女必须要有尿妊娠试验结果,而不必要有患者精神正常的鉴定报告,也不必有胃部显影结果证明其确实未做过胃切除手术?

  事实上,通常排除标准中的条目是要远多于纳入标准的,在实际操作中,不可能对患者全身上下做完全系统的检查,对排除标准的每一项都能拿出证明文件。对于是否“有严重的精神、神经系统疾患、晚期肿瘤患者或其他重大疾病”或“曾进行胃切除、胃肠吻合术者”等默认是可以通过问病史或患者其他表现来判定,那么,为何是否妊娠就必须需要尿妊娠检测结果呢? 如果患者是名成年未婚女性,让其做尿妊娠检测是否合乎情理? 当然,若未妊娠是纳入标准,那就必须有检测结果。

  鉴于此,写在纳入标准的项目的必须有检测结果来确定其符合纳入标准,而放在排除标准中的项目不一定要全部有书面的检测结果,可以通过问病史或者其他明显症状由研究者判断该患者是否符合排除标准。

  受试者纳入、排除标准是药物临床试验方案中极为重要的部分,直接影响研究者选择合适的受试者, 影响试验的科学性和严谨性。本文对72个药物临床试验方案的纳入、排除标准进行了统计、总结 、分析,发现现阶段我国药物临床试验方案中纳入、排除标准仍存在不规范、不合理的情况。对此,本文提出了自己的一些想法和建议,认为纳入标准应当是指能够入组的基本条件,而排除应该是在符合纳入标准基础上的其他不满足试验要求的特殊情况。“自愿签署知情同意书”处于入、排标准的什么位置对于试验的实施和进展是十分重要的,也是很容易被大家忽略的地方。另外,纳入或排除标准中的哪些项目需要检测结果而哪些项目不需要也是研究者会产生疑问的地方。

  因此,结合纳入、排除标准的一般意义,考虑到知情同意签署时间的重要性,本文认为纳入标准中可以只写主要诊断,其他方面都应该写入排除标准,而“不 愿签署知情同意书”最好位于排除标准的第1条,方便后续科学、严谨的筛选和试验的顺利进展。同时,对于放入纳入标准的条目,本文认为必须要做检测,确定是否符合纳入标准,而对于放入排除标准的项目认为不一定必须有相关检测或者化验单,可以通过问病史或是通过其他明显的症状来判断。

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