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化学制药工艺流程

发布时间:2022-06-11 21:29:42 来源:im电竞平台官网 作者:im电竞app官网 edit

  化学制药工艺流程Logo化学制药工艺学郑州大学-石晓华化学制药工艺学第一章绪论第一节化学制药工艺学的研究对象和内容第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位第三节国内外化学制药工业的发展和现状化学制药工艺学第一节化学制药工艺学的研究对象和内容 一研究对象 化学合成药物生产的特点 1品种多更新快生产工艺复杂 以喹诺酮类抗菌药为例 第一代20世纪60年代初萘啶酸1962噁喹酸吡咯酸 第二代20世纪60年代末至70年代末吡哌酸1974氟甲喹 第三代20世纪80年代以后1978年氟喹诺酮类问世代表产品有诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星按照药物中所含氟基团

  Logo化学制药工艺学郑州大学-石晓华化学制药工艺学第一章绪论第一节化学制药工艺学的研究对象和内容第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位第三节国内外化学制药工业的发展和现状化学制药工艺学第一节化学制药工艺学的研究对象和内容 一研究对象 化学合成药物生产的特点 1品种多更新快生产工艺复杂 以喹诺酮类抗菌药为例 第一代20世纪60年代初萘啶酸1962噁喹酸吡咯酸 第二代20世纪60年代末至70年代末吡哌酸1974氟甲喹 第三代20世纪80年代以后1978年氟喹诺酮类问世代表产品有诺氟沙星氧氟沙星环丙沙星按照药物中所含氟基团的数量可分三类1单氟化物诺氟沙星氟哌酸环丙沙星依诺沙星氧氟沙星氨氟沙星培氟沙星左氧氟沙星2双氟化物洛美沙星3三氟化物氟罗沙星托氟沙星 第四代吉米沙星莫西沙星等目前国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段化学制药工艺学 24-二氯甲苯路线-二氯氟苯路线-氟苯胺路线化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学2原辅材料繁多且原辅材料及中间体多为易燃易爆有毒3产品质量要求严格基本采用间歇生产方式4三废多且成分复杂严重危害环境化学制药工艺学是研究药物合成路线工艺原理工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学化学制药工艺学 二研究内容化学制药工艺学研究内容1化学制药工艺路线的设计领导形象设计圆作业设计分布式光伏接入设计ao工艺污水处理厂设计附属工程施工组织设计和评价及选择方法2化学合成制药的工艺研究技术反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务3中试放大生产工艺规程安全生产技术4ldquo三废rdquo防治化学制药工艺学第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中地位 一化学制药工业的特点 1和人类生活休戚相关的常盛不衰长期高速发展的工业 化学制药工艺学2以新药研究与开发为基础的工业新药研究与开发主要包括1突破性新药研究开发NCEs2模仿性新药创制me-too3延伸性研究开发已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发4应用生物技术开发新的生化药品5现有药物的药剂学研究开发6新技术路线和新工艺的研究开发 化学制药工艺学3利润比较高专利保护周密竞争激烈的工业 二其在化学工业中地位 据报道1961~1990年30年间世界20个主要国家一共批准上市的受专利保护的创新药物2071种其中大部分是化学合成药物 世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或第三位 化学制药工艺学第三节国内外化学制药工业的发展和现状 一国外化学制药工业发展的特征和趋势 1新药研究开发竞争加剧2巨型企业增多美国辉瑞强生默克雅培英国葛兰素史克瑞士诺华罗氏3重视科技信息开展预测及新药评价工作二我国化学制药工业发展和前景仿制为主现已行不通创制有特点青蒿素难度大 化学制药工艺学第二章药物工艺路线的设计和选择第一节概述第二节药物工艺路线的设计第三节药物工艺路线的评价与选择化学制药工艺学第一节概述全合成mdash由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得P183半合成mdash由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得药物工艺路线mdash具有工业生产价值的合成途径称为药物的工艺路线或技术路线药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据它的技术先进性和经济合理性是衡量生产技术高低的尺度化学制药工艺学 理想的药物工艺路线化学合成途径简易即原辅材料转化为药物的路线需要的原辅材料少而易得量足3中间体易纯化质量可控可连续操作4可在易于控制的条件下制备安全无毒5设备要求不苛刻6三废少易于治理7操作简便经分离易于达到药用标准excel标准差标准差excel公式excel标准偏差关于本市办理部分刑事犯罪案件标准的意见标准差 函数8收率最佳成本最低经济效益最好化学制药工艺学 国内外文献资料的调研化学制药工艺学第二节药物工艺路线的设计 一药物工艺路线设计的基本内容和意义 内容针对已经确定化学结构的药物或潜在药物研究如何应用化学合成的理论和方法设计出适合其生产的工艺路线具有生物活性和医疗价值的天然药物由于它们在动植物体内含量太少不能满足需求因此需要全合成或半合成2根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究以便经新药审批获得新药证书后尽快进入规模生产3引进的或正在生产的药物由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量需要在工艺路线上改进与革新化学制药工艺学 二药物结构的剖析在设计药物的合成路线时首先应从剖析药物的化学结构入手然后根据其结构特点采取相应的设计方法药物剖析的方法1对药物的化学结构进行整体及部位剖析时应首先分清主环与侧链基本骨架与功能基团进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接化学制药工艺学2研究分子中各部分的结合情况找出易拆键部位键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位如C-OC-SC-N键等3考虑基本骨架的组合方式形成方法如基本骨架是芳香环可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成基本骨架为杂环化合物的有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料例如吡啶但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成化学制药工艺学4功能基的引入变换消除与保护5手性药物需考虑手性拆分或不对称合成等药物工艺路线设计的主要方法类型反应法追溯求源法模拟类推法分子对称法光学异构体拆分法等化学制药工艺学 三药物工艺路线类型反应法 类型反应法mdashmdash指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计 主要包括各类有机化合物的通用合成方法功能基的形成转换保护的合成反应单元 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物可采用此种方法进行设计化学制药工艺学 利用典型有机化学反应如烷基化反应酰基化反应酯化反应缩合反应等等 例1抗霉菌药物克霉唑邻氯代三苯甲基咪唑C-N键是一个易拆键可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成化学制药工艺学化学制药工艺学线Friedel-Crafts反应化学制药工艺学线化学制药工艺学 功能基的形成转换保护 1功能基定位位阻效应邻对位定位规律引入临时取代基 如安妥明的合成 老工艺化学制药工艺学 新工艺化学制药工艺学化学制药工艺学 2功能基的转化与保护 a转化 R-NH2芳胺可转化为-OH-X-CN-SO3H等等 R-X脂肪族可转化为-OH-NH2-CN等等 R-COOH可转化为酯酰氯酰胺等等 b保护 -NH2酰化为-NHCHO-NHCOCH3 -OH酯化为-OCOCH3-OCOC6H5等 -CHO转化为缩醛或缩酮化学制药工艺学 2追溯求源法 追溯求源法mdash从药物分子的化学结构出发将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法也称倒推法 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料中间体和其它易得的天然化合物为止 化学制药工艺学1药物分子中具有C-NCmdashSCmdashO等碳杂键的部位是该分子的拆键部位也是其合成时的连接部位 radictimes 应用倒推法设计工艺路线时若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时不仅需从理论合理安排而且必要时还需通过实验研究加以比较选定化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺

  学 2倒推法也适合于分子具有CequivCCCC-C键化合物的合成设计 环己烯 止血药氨甲环酸化学制药工艺学 3模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测通过文献调研改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计可模拟类似化合物的合成方法故也称文献归纳法 例黄连素的合成 化学制药工艺学 黄连素巴马汀 延胡索乙素二苯并[ag]喹嗪化学制药工艺学 1969年Muller等发表的巴马汀合成法化学制药工艺学参照上述巴马汀的合成设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线并试验成功化学制药工艺学 4分子对称法 分子对称法mdashmdash有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成 例1化学制药工艺学化学制药工艺学 例2化学制药工艺学化学制药工艺学 5立体化学控制与不对称合成 异构体具有相同的活性如抗炎药布洛芬 异构体各有不同的生物活性如镇痛药右丙氧芬其对映体诺夫特则为镇咳药 一个异构体有效另一个异构体无效 其中一个异构体有效另一个异构体可致不良副作用化学制药工艺学 1外消旋体的一般性质 a外消旋混合物 当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时那么只要有一个+-分子进行结晶则将只有+-分子在上面增长--分子的情况相似外消旋混合物是-型晶体和--型晶体的混合物化学制药工艺学b外消旋化合物当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对而形成在计量学意义上的真正的化合物化学制药工艺学c外消旋固体溶液在某些情况下当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时则此外消旋体所形成的固体其分子的排列是混乱的于是得到的是外消旋固体溶液外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的化学制药工艺学区分方法加入纯的对映体1熔点上升则为外消旋混合物2熔点下降则为外消旋化合物3熔点没有变化则为外消旋固体溶液化学制药工艺学 2外消旋体的拆分 a诱导结晶法 适用范围仅适用于外消旋混合物的拆分如plusmn酒石酸铵钠盐 方法在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种或-纯的对映体结晶作为晶种则晶体成长并优先析出同种对映体结晶迅速过滤再往滤液中加入一定量的外消旋混合物则溶液中另一种对映体达到过饱和一经冷却该单一对映体便结晶出来如此反复操作便可连续拆分交叉得到或-对映体即单旋体化学制药工艺学 特点①不需要拆分剂 ②操作简单 ③母液可以套用多次 ④拆分条件控制要求严格 ⑤拆分所得光学异构体的纯度不够高 溶剂水水-甲醇水-盐酸丙酮-水水-甲酸铵等化学制药工艺学 b非对映异构体结晶拆分法 适用范围对外消旋混合物外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用 方法利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂即光学拆分剂作用以生成两种非对映体然后利用这两种物质的某些理化性质如溶解度熔点和旋光度等的差异通常是利用溶解度的差异将它们分离然后再脱去拆分剂便可分别得到左旋体-或右旋体化学制药工艺学 拆分试剂 外消旋体 光学拆分剂 酸 麻黄碱奎宁alpha-苯乙胺等 碱 酒石酸扁桃酸樟脑等 醇 转化为酸性酯后用活性碱拆分 醛酮 光学活性的肼酰肼等化学制药工艺学 光学拆分剂的选择依据 ①拆分剂必须易与外消旋体形成非对映异构体拆分完成后拆分剂易于脱除 ②所形成的两种非对映异构体之间具有较大的溶解度差异 ③拆分剂必需来源方便价格低廉拆分后能全部回收反复使用 ④拆分剂的光学纯度尽可能高 溶剂水醇酮醚酯等或者混合溶剂化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学 c生物拆分法 原理利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用使外消旋体中一个光学异构体优先酶解另一个因难酶解而被保留进而达到分离 特点优点是副反应少拆分效率高生产条件温和环境污染小酶一般具有很强的底物专一性对于一种拆分底物需要在较大范围内进行酶的培养和筛选此外酶法拆分对溶剂的种类和浓度范围都有一定的限制化学制药工艺学d色谱分离用非对称化合物作为色谱的吸附剂有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体特点产品纯度高操作步骤多需特定的设备条件化学制药工艺学 3不对称合成 不对称合成mdashmdash一个反应其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元 前手性分子具有羰基碳碳双键碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物化学制药工艺学 一个成功的不对称合成的标准 1高的对映体过量ee 对映体过量在二个对映体的混合物中一个 对映体过量的百分数 ee[E1-E2E1+E2]times100% 2手性辅剂易于制备并能循环利用 3可以制备到R和S两种构型 4最好是催化性的合成化学制药工艺学不对称合成的基本类型有 非手征性试剂和手征性反应物的反应 手征性试剂和非手征性反应物的反应 非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应 化学制药工艺学 a非手征性试剂和手征性反应物的反应 在前手征基团近邻预先有一个手征中心从而使分子的这部分具有一个对称面时则试剂优先从位阻较小的一边进攻结果形成两个立体异构体的量就不相等 Cram不对称诱导经验规则 L-最大取代基M-中间取代基S-最小取代基化学制药工艺学 例如手征性alpha-酮酸酯与格氏试剂反应而得到不等量的非对映异构体alpha-羟基酯水解可得到不等量的对映体alpha-醇酸化学制药工艺学 b手征性试剂和非手征性反应物的反应 手征性试剂与非手征性反应物之间同样也是形成非对映异构体的过渡态而进行不对称合成 硼烷BH32的两个氢原子被两个手征性分子取代 即得手征性硼烷试剂 这个PBH与烯烃加成然后用H2O2氧化可以得到光活性丁醇-2光收率高达70mdash90化学制药工艺学 c非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应 化学制药工艺学eeupto99MacMillanetalJACS2002化学制药工艺学 金属配合物催化剂优点催化活性好立体控制选择性高缺点需要贵重金属配体成本高催化剂对空气和水汽敏感回收利用困难产物中残留金属的毒性问题关于同位角,内错角,同旁内角的题财税[2014]109号 财政部 国家税务总局关于促进企业重组有关企业所得税处理问题的国土资发[2016]191号关于进一步加快宅基地和集体建设用地确权登记发证有关问题的快递公司问题件快递公司问题件货款处理等 有机催化剂 优点催化条件简单易于回收利用 缺点催化活性和选择性有待提高化学制药工艺学第三节工艺路线的评价与选择化学制药工艺学 1以对硝基苯酚为原料 Fe还原制备简捷适合工业大生产原料供应常受染料和农药生产的制约铁泥的三废处理问题 催化加氢PdCPtC价格较高化学制药工艺学 2以苯酚为原料 收率80~85% 用硫化钠做为还原剂产生少量硫化氢环境污染问题化学制药工艺学 原料易得收率高95~98 钯碳价格昂贵成本高化学制药工艺学 3以硝基苯为原料 铝粉还原中和后氢氧化铝不易过滤 催化加氢反应选择性问题 电解还原产品纯度高洁净无污染收率较低73%电解设备要求高化学制药工艺学 一原辅材料的供应 选择工艺路线首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源规格和供应情况其基本要求是利用率高价廉易得 利用率包括化学结构中骨架和功能基的利用程度取决于原辅材料的化学结构性质以及所进行的反应 化学制药工艺学 二合成步骤操作方法与收率 路线一 路线二化学制药工艺学化学制药工艺学 三单元反应次序安排 经济原则收率低的放前面 顺序问题化学制

  药工艺学 四技术条件与设备要求 高温高压低温高真空严重腐蚀等 成本生产率劳动保护环境保护 技改 五安全生产与环境保护化学制药工艺学思考题 1化学制药工艺学的定义研究对象及研究内容 2化学制药工业的特点 3药物工艺路线的定义及理想的药物工艺路线药物工艺路线设计的基本内容及意义 5药物结构剖析的一般方法 6药物工艺路线设计的方法一般有哪些 7类型反应法分子对称法追溯求源法模拟类推法的定义及适用范围 8外消旋体外消旋混合物外消旋化合物外消旋固体溶液的定义及它们之间的差别 9详细说明手性拆分外消旋体拆分的几种主要方法 10药物工艺路线的评价及选择的主要内容化学制药工艺学第五节新反应与新技术的应用 一新的合成技术 1新合成方法 声化学合成热效应合成电化学合成等离子体化学合成手性合成光化学合成超临界状态下的合成rdquo一锅烩ldquo合成技术生物合成技术绿色化学合成技术 rdquo一锅烩ldquo将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行无需再分离中间产物因而具有高效高选择性操作条件温和等特点 P35P40化学制药工艺学 2新催化技术 配位催化相转移催化酶催化超强酸碱催化杂多酸催化氟离子催化钛化合物催化纳米离子催化光催化晶格氧选择催化非晶态合金加氢催化化学制药工艺学 二新的分离技术 1膜分离技术液膜分离气膜分离反渗透膜分离电渗超滤微滤纳滤 2超临界技术超临界萃取超临界重结晶超临界干燥超临界色谱 3新型蒸馏技术反应蒸馏吸附蒸馏加盐蒸馏分子蒸馏膜蒸馏 4新型结晶技术熔盐结晶加压结晶 5其他变压吸附深冷分离低温蒸馏毛细管电泳化学制药工艺学 三相转移催化反应 1定义在非均相反应中加入一种有机试剂它能使水相中的反应物转入有机相从而改变了离子的溶剂化程度增大离子反应活性加快反应速率简化处理手续这种试剂称为相转移催化剂PTC这类新的合成方法称为相转移催化反应化学制药工艺学 2相转移催化剂 1鎓盐类化合物 由第五族元素中的NPAsSbBi所形成如R3NRrsquoZ- 最常用的是季铵盐类如 三乙基卞基氯化铵TEBACTOMAC三辛基甲基氯化铵化学制药工艺学 催化反应历程 PTC为高亲脂性时NaY-QX-水相QY-RX[QX-]RY有机相Na+Y-X-水相[QY-]RX[QX-]RY有机相化学制药工艺学特点分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果具有一个长碳链的季铵盐其碳链愈长效果愈好对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好季磷盐的催化性能稍高于季铵盐季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好化学制药工艺学2冠醚类也称非离子型相转移催化剂化学结构特点分子中具有Y-CH2CH2mdashn重复单位式中Y为氧氮或其它杂原子化学制药工艺学催化原理冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧当适合于环的大小正离子进入环内则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物同时又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中鎓盐类PTC一般只能用于催化液-液反应冠醚类可催化液-液反应也可催化固-液反应化学制药工艺学3溶剂固-液相转移催化过程中最常用的溶剂是苯二氯甲烷氯仿以及乙腈等液-液相转移系统中反应物为液体时常用该液体作为有机相使用原则上许多有机溶剂都可以用非质子溶剂弱极性溶剂但是需要溶剂与水不互溶化学制药工艺学 4应用 1C-烷基化反应化学制药工艺学 化学制药工艺学 镇咳药卡拉美芬化学制药工艺学 2O-烷基化 历程在两相条件下醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用失去质子而形成负离子再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应 反应在非极性介质中进行并与亲脂性的鎓离子形成离子对避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用有利于反应的进行 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大所以前者的负离子的活性高于后者化学制药工艺学 脂肪醚 芳基烷基醚 -萘酚硝基酚邻苯二酚都能发生O-烷基化反应 邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化使收率提高24以上化学制药工艺学 羧酸负离子制备酯类化学制药工艺学 3N-烷基化N-烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行反应条件苛刻这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接可进行N-烷基化反应-肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明化学制药工艺学抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化得到单烷基化和双烷基化产物用PTC在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂只要一步就可以得到单烷基化产物纯度gt99化学制药工艺学 4氧化反应 葵-1-烯氧化成壬酸40℃05h收率91PTC-三辛基甲基氯化铵 胡椒醛氧化为胡椒酸收率66PTC-双十六烷基二乙基氯化铵化学制药工艺学 5还原反应 有一定的应用但具有较大的局限性常用还原剂如氢化铝锂在水中分解不能实现由水相向有机相的转移 6其他亲核取代反应化学制药工艺学 四酶催化反应 1特点 1反应活性高 1galpha-淀粉酶在65℃下15min内可使2吨淀粉转化为糊精 2高度的底物专一性 淀粉酶-淀粉水解蛋白酶-蛋白质水解 立体异构选择性 3反应条件温和 室温常压化学制药工艺学 2影响因素 1温度 温度升高反应速率加快达到一定温度时酶失活 2pH值 对不同的酶催化剂在一定范围的pH值内其活性较大 3酶抑制剂 许多物质会抑制减弱甚至破坏酶的活性如重金属离子AgHgCu硫化物生物碱X射线紫外线酶激活剂 KNaMgZnMnFeCl-NO3-SO4-化学制药工艺学 3固相酶技术 1固相酶 又称水不溶性酶它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物 2特点 ①便于将固相酶与底物产物分开简化了生产工艺 ②可反复使用并能装柱连续进行反应 ③可以提高酶催化的稳定性 ④反应过程容易进行控制 ⑤酶催化剂利用率提高生产成本降低化学制药工艺学 3制备方法 ①吸附法 载体活性炭活性白土氧化铝多孔玻璃硅胶离子交换树脂羧甲基纤维素CMC羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素DEAEDEAE-葡萄糖凝胶等 优点操作简单条件温和 缺点酶和载体结合力较弱使用时易流失化学制药工艺学 ②载体偶联法 将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上 优点酶蛋白与载体结合牢固可延长使用寿命 缺点操作复杂反应条件不易控制酶蛋白易失活 化学制药工艺学 ③交联法 以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联形成网状结构的固相酶 优点寿命长 缺点反应条件较剧烈固定化酶活性较低颗粒较细一般不单独使用化学制药工艺学 ④包埋法 将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中 优点活性高酶分子不易脱落化学制药工艺学 4应用 ①抗生素的半合成 ②拆分旋光异构体 底物甘氨酸 固相酶丝氨酸羟甲基转移酶+DEAE-SephadexA25 条件50℃pH73 产物L-丝氨酸化学制药工艺学思考题 1什么是ldquo一锅烩rdquo合成法 2什么是相转移催化反应鎓盐类化合

  物在相转移催化烃化反应时的机理如何 3酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些 4什么是固相酶固相酶有哪些特点化学制药工艺学第二章工艺研究和中试放大化学反应的内因物质的性能主要指参与反应的分子中原子的结合态键的性质立体结构功能基活性各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等化学反应的外因反应条件反应条件也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点配料比反应物的浓度与纯度加料次序反应时间反应温度与压力溶剂催化剂pH值设备条件反应终点控制产物分离与精制产物质量监控等化学制药工艺学药物生产工艺研究的七个重大课题1配料比参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比通常物料以摩尔为单位则称为投料的摩尔比2溶剂化学反应的介质溶剂化作用3催化酸碱催化金属催化相转移催化酶催化等加速化学反应缩短生产周期提高产品的纯度和收率化学制药工艺学4能量供给化学反应需要热光搅拌等能量的传输和转换等5反应时间及其监控适时地控制反应终点可使获得的生成物纯度高收率高6后处理蒸馏过滤萃取干燥等分离技术7产品的纯化和检验化学原料药的最好工序精制干燥包装必须在符合GMP规定国务院关于高级专家离休退休若干问题的暂行规定关于下班后关闭电源的规定2021年浙江关于张广洲同志违反中央八项规定的通报党章中关于入党时间的规定关于军队家属住房有关问题的处理规定 若干问题的解释 〔1991〕营房字第287号的条件下进行化学制药工艺学第一节反应条件与影响因素 一反应物的浓度与配料比 基元反应mdash凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应 非基元反应mdash凡反应物分子要经过若干步即若干个基元反应才能转化为生成物的反应称为非基元反应化学制药工艺学 伯卤代烷的水解 对于任何基元反应反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比化学制药工艺学 叔卤代烷的碱性水解化学制药工艺学1化学反应过程按化学反应进行的过程来看简单反应mdash由一个基元反应组成的化学反应称为简单反应复杂反应mdash两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应如可逆反应平行反应和连续反应等化学制药工艺学质量作用定律mdash当温度不变时反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数例如化学制药工艺学1单分子反应如在一基元反应过程中若只有一分子参与反应则称为单分子反应反应速度与反应物浓度成正比热分解反应异构化反应分子重排酮型和烯醇型的互变异构化学制药工艺学2双分子反应当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应也即二级反应反应速度与反应物的乘积相当于二次方成正比加成反应取代反应消除反应等化学制药工艺学 3零级反应 若反应速度与反应物浓度无关而仅受其它因素影响的反应为零级反应其反应速度为常数 如某些光化学反应表面催化反应电解反应等化学制药工艺学 4可逆反应化学制药工艺学 各纯组分沸点℃ 三元共沸点℃ 共沸物组成wt 乙醇 水 乙酸乙酯 乙醇 水 乙酸乙酯 783 100 7715 7023 84 90 826化学制药工艺学 5平行反应平行反应mdash一反应物系统同时进行几种不同的化学反应在生产上将所需要的反应称为主反应其余称为副反应35%65%化学制药工艺学 氯苯初浓度a硝酸初浓度b反应t时后生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为xy其速率分别为dxdtdydt 化学制药工艺学 一般情况下反应物浓度↗反应速率↗设备能力↗溶剂用量↘副反应速率↗ 如解热镇痛药吡唑酮类的合成中化学制药工艺学 2反应配料比 1可逆反应可采取增加反应物之一的浓度即增加其配料比或从反应系统中不断除去生成物之一的办法以提高反应速度和增加产物的收率 2当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时则增加其配料比最适合的配料比应是收率较高同时单耗较低的某一范围内化学制药工艺学 乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1048收率84%摩尔比1070收率87%工业上1045~50化学制药工艺学3若反应中有一反应物不稳定则可增加其用量以保证有足够的量参与主反应催眠药的合成中 化学制药工艺学4当参与主副反应的反应物不尽相同时应利用这一差异增加某一反应物用量以增加主反应的竞争力如氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1236-四氢吡啶 化学制药工艺学 5为防止连续反应副反应的发生有些反应当配料比宜小于理论量使反应进行到一定程度停下来 工业上乙烯苯=0410化学制药工艺学 二反应温度 阿累尼乌斯反应速率方程 T↗k↗ E值大T↗k↗↗ E值小T↗k变化不显著 范特霍夫规则化学制药工艺学 四种类型 1一般反应2爆炸反应 反应速率k与温度t是指数关系 可用阿累尼乌斯方程计算化学制药工艺学 3催化加氢或酶催化反应4特殊反应化学制药工艺学 吸热反应与放热反应 温度对化学平衡的关系式 R-气体常数T-绝对温度△H-热效应K-平衡常数 △H为正值吸热反应T升高K增大 △H为正值放热反应T升高K减小化学制药工艺学 三反应压力 1压力影响化学平衡 2加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度促进反应进行 3加压可提高反应物或溶剂的沸点提高反应温度缩短反应时间化学制药工艺学思考题 1化学反应的影响因素有哪些 2可逆反应的特点是什么提高可逆反应转化率的方法有哪些 3平行反应反应物浓度对反应的选择性有什么影响 4连串反应的特点是什么 5在药物合成的工艺研究中原料配比的选择一般应注意哪些原则化学制药工艺学 四溶剂 1溶剂的作用传质传热其他 2溶剂的分类 溶剂化指每一个溶解的分子或离子被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果化学制药工艺学 质子性溶剂含有易取代氢原子可与含阴离子的反应物发生氢键结合产生溶剂化作用也可与阳离子的孤对电子配价或与中性分子中的氧原子氮原子形成氢键或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用 如水醇类醋酸硫酸氨及胺类化合物化学制药工艺学 非质子性溶剂不含有易取代的氢原子主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用 介电常数gt15极性溶剂介电常数lt15非极性溶剂惰性溶剂 非质子性极性溶剂醚类酮类卤素化合物硝基烷类苯系酰胺系等等 惰性溶剂脂肪烃类正己烷环己烷石油醚 化学制药工艺学 3溶剂对反应速度的影响 离子型反应 如贝克曼重排催化剂为硫酸多聚磷酸苯磺酰氯等 质子性溶剂甲醇化学制药工艺学 非质子性极性溶剂 溶剂中反应速度C2H4Cl2gtCHCl3gtC6H6 介电常数10750228化学制药工艺学溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数选择合适的溶剂可以实现化学反应的加速或减缓碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应 溶剂 反应速率 己烷 1 5 苯 37 甲醇 281 苄醇 743化学制药工艺学 4溶剂对反应方向的影响例1甲苯与溴进行溴化时取代反应发生在苯环上还是在甲基侧链上可用不同极性的溶剂来控制 化学制药工艺学例2苯酚与乙酰氯进行Friedel-Crafts反应在硝基苯溶剂中产物主要是对位取代物若在二硫化碳中反应产物主要是邻位取代产物化学制药工艺学 5溶剂对产品构型的影响 由于溶剂极性不同有的反应产物中顺反异构体的比例不同Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时得到的烯烃是一对顺反异构体化学制药工艺学 研究表明当反应在非极性溶剂中进行时有利于反式异构体的生成在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成 DMF96%顺式苯100%反式化

  学制药工艺学 5溶剂极性对互变异构体平衡的影响 溶剂极性的不同影响了化合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种型式的含量因而也影响产物收率等 13-二羰基化合物存在三种互变异构体二酮式A顺式-烯醇式B反式-烯醇式C 溶剂极性降低烯醇式含量提高化学制药工艺学 五催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度而本身在化学反应前后化学性质没有变化这种物质称之为催化剂 正催化 负催化 自动催化化学制药工艺学1催化作用机理1催化剂能降低反应活化能增大反应速度但不能改变反应的平衡状态在工业生产上①对于平衡常数大反应速度慢的反应用合适的催化剂来加快反应速度缩短反应时间在工业上获得较高的收率②可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾TKv③对于可逆反应催化剂同时加快正反应逆反应的速度④可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数化学制药工艺学2催化剂具有特殊的选择性不同类型的化学反应有各自适宜的催化剂对于同样的反应物系统应用不同的催化剂可以获得不同的产物化学制药工艺学2催化剂的活性及其影响因素催化剂的活性就是催化剂的催化能力在工业上常用单位时间内单位重量或单位表面积的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示例如接触法生产硫酸24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg则活性A化学制药工艺学影响催化剂活性的因素较多1温度温度对催化剂活性影响很大温度太低时催化剂的活性小反应速度很慢随着温度上升反应速度逐渐增大但达到最大反应速度后又开始降低绝大多数催化剂都有活性温度范围 化学制药工艺学2助催化剂在制备催化剂时往往加入少量物质lt10这种物质对反应的活性很小但却能显著提高催化剂活性稳定性或选择性合成氨的Fe催化剂加入45%三氧化二铝1~2%氧化钾和1%氧化铜作为助催化剂可使Fe催化剂活性显著提高化学制药工艺学3载体担体常把催化剂负载在某种惰性物质上这种物质称为载体常用的载体活性碳硅藻土等使用载体可以使催化剂分散从而使有效面积增大既可以提高其活性又可以节约其用量还可以增加催化剂的机械强度防止其活性组分在高温下发生熔结现象影响催化剂的使用寿命减少催化剂的流失改善后处理工艺化学制药工艺学4催化剂毒物对于催化剂的活性有抑制作用的物质叫做催化毒物有些催化剂对毒物非常敏感微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失化学制药工艺学3酸碱催化酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应它在有机合成中的应用广泛Lewis酸mdash这个中性分子虽无酸的功能基团但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合形成配位键化合物的称Lewis酸Lewis碱mdash一个中性分子若具有多余的电子对且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的成为Lewis碱AlCl3BF3是酸H2ONH3是碱化学制药工艺学通常催化反应是将反应过程分成几步降低活化能催化剂必须容易与反应物之一作用形成中间络合物这中间络合物又必须是活泼的即容易与另一反应物发生作用重新释放出催化剂对于许多极性分子间的反应容易放出质子或接受质子的物质如酸碱很符合这个条件故而成为良好的催化剂化学制药工艺学例如酯化反应的历程在这里若没有质子催化则碳原子上的正电荷不够醇分子中的孤电子对作用能力薄弱无法形成加成物酯化反应就难于进行化学制药工艺学Lewis酸催化剂有AlCl3FeCl3BF3ZnCl2等若没有lewis酸的催化卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物烃化反应就无法进行化学制药工艺学在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类在碱地催化作用下生成醇醛或醇酮如乙醛在稀碱溶液中由于碱地催化作用使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来形成碳阴离子然后与另一醛分子结合生成醇醛没有碱催化难以形成碳阴离子反应无法进行化学制药工艺学常用酸性催化剂有无机酸如盐酸氢溴酸氢碘酸硫酸磷酸等弱碱强酸盐如氯化铵吡啶盐酸盐有机酸如对甲苯磺酸草酸磺基水杨酸等卤化物作为Lewis酸类催化剂有AlCl3ZnCl2FeCl3SnCl4BF3TiCl4等无水条件碱性催化剂有金属的氢氧化物金属氧化物弱酸的强碱盐类有机碱醇钠和金属有机化合物强酸型阳离子交换树脂固体酸强碱型阴离子交换树脂固体碱化学制药工艺学 六原料中间体的质量控制 1由于原料或中间体含量的变化若按原配比投料就会造成原料的配比不符合要求从而影响中间体或产品的质量或收率 2由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量致使反应异常或影响收率 3由于副反应的存在许多有机反应往往有两个或两个以上的反应同时进行生成的副产物混杂在主产物中致使产品质量不合格有时需要反复精制才能合格化学制药工艺学化学制药工艺学 七反应终点的控制 反应终点的控制主要是控制主反应的完成测定反应系统中是否尚有未反应的原料或试剂存在或其残存量是否达到一定的限度 化学方法薄层色谱气相色谱液相色谱 物理方法测定其显色沉淀酸碱度等 也可根据化学反应现象反应变化情况以及反应生成物的物理性质比重溶解度结晶形态等来判定化学制药工艺学 七设备因素和设备材质 传热传质以及化学反应过程受到流动的型式和状况的影响 设备的材质与腐蚀性化学制药工艺学 八原辅材料规格的过渡试验 九反应条件极限试验 十原辅材料中间体及新产品质量的分析定性数据统计分析pdf销售业绩分析模板建筑结构震害分析销售进度分析表京东商城竞争战略分析方法研究 十一反应后处理方法研究化学制药工艺学第二节中试放大与生产工艺规程 中试放大的目的验证复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件及研究选定的工业化生产设备结构材质安装和车间布置等为正式生产提供数据以及物质量和消耗等 中试放大的方法经验放相似放和数学模拟放化学制药工艺学经验放mdash主要凭借经验通过逐级放大试验装置中间装置中型装置大型装置来摸索反应器的特征在合成药物的工艺研究中中试放大主要采用经验放也是化工研究中的主要方法相似放mdash主要应用相似理论进行放大使用于物理过程有一定局限性非线性数学模拟放mdash应用计算机技术的放它是今后发展的主要方向数字工厂化学制药工艺学一中试放大1生产工艺路线的复审一般情况下单元反应的方法和生产工艺路线应在实验室阶段就基本选定在中试放大阶段只是确定具体工艺操作和条件以适应工业生产但是当选定的工艺路线和工艺过程在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时就需要复审实验室工艺路线修正其工艺过程如硝基苯电解还原生产对氨基苯酚中试放大时存在铅阳极的腐蚀问题电解槽的定期拆洗等化学制药工艺学2设备材质与型式的选择开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式并考查是否合适尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择如含水1%以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小含水量达到5%以上时对钢板有强腐蚀作用可以用铝板作反应容器 化学制药工艺学3搅拌器型式与搅拌速度的考查药物合成反应中的反应大多是非均相反应其反应热效应较大中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器的型式考察搅拌速度对反应规律的影响特别是在固-液非均相反应时要选择合乎反应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度 化学制药工艺学4反应条件的进一步研究实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求应该就其中的主要的影响因素如放热反应中的加料速度反应罐的传热面积与传热系数以及制冷剂等因素进行深入的试验研究掌

  握它们在中试装置中的变化规律以得到更合适的反应条件如磺胺-5-甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯氯乙醛缩二甲醇+20%甲醇钠140℃10times105Pa化学制药工艺学5工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求特别要注意缩短工序简化操作化学制药工艺学6原辅材料和中间体的质量控制1原辅材料中间体的物理性质和化工参数的测定如DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸2原辅材料中间体质量标准的制定如磺胺异嘧啶中间体4-氨基-26-二甲基嘧啶化学制药工艺学7物料衡算1物料衡算的理论基础物料衡算mdash是研究某一个体系内进出物料及组成的变化即物料平衡所谓体系就是物料衡算的范围可以是一个设备或多个设备可以是一个单元操作或整个化工过程物料衡算的理论基础为质量守恒定律进入反应器的物料量-流出反应器的物料量-反应器中的转化量=反应器中的积累量化学制药工艺学2确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间通常采用的物料衡算的基准有①以每批操作为基准适用于间歇操作设备标准或定型设备的物料衡算化学制药产品的生产间歇操作居多②以单位时间为基准适用于连续操作设备的物料衡算③以每公斤产品为基准以确定原辅材料的消耗定额化学制药工艺学每年设备操作时间车间每年设备正常开工生产的天数一般以330天计算其中余下的36天作为车间检修时间工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般采用300天或更少一些时间计算连续操作设备按每年8000~7000h为设计计算的基础化学制药工艺学3收集有关计算数据收集有关计算数据反应物的配料比原辅材料半成品成品及副产品等的浓度纯度或组成车间总产率阶段产率转化率转化率对某一组分来说反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率一般以百分率表示化学制药工艺学 收率产率 某重要产物实际收的量与投入原料计算的理论产量之比值也以百分率表示 化学制药工艺学选择性各种主副产物中主产物所占分率化学制药工艺学例甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序测得投料没食子酸1250kg未反应的没食子酸20kg生成三甲氧苯甲酸2240kg求转化率选择性和收率化学制药工艺学4车间总收率车间总收率为各个工序收率的乘积5物料计算的步骤①收集和计算所必需的基本数据②列出化学反应方程式包括主反应和副反应根据给定条件画出流程简图③选择物料计算的基准④进行物料衡算⑤列出物料平衡表输入与输出的物料平衡表三废排量表计算原辅材料消耗定额kg化学制药工艺学 例乙苯用混酸硝化原料工业用乙苯的纯度为95混酸中HNO332H2SO456H2O12HNO3过剩率HNO3过剩量与理论消耗量之比为0052乙苯的转化率99转化为对邻间位分别为5243和4若年产300吨对硝基乙苯年工作日300天试以一天为基准作硝化反应的物料衡算化学制药工艺学 解1每天应生产的对硝基乙苯的量为 300timeskg 2每天需投料乙苯 纯乙苯 xkg工业品 化学制药工艺学 3每天副产邻间位硝基乙苯化学制药工艺学 4每天需投料的混酸化学制药工艺学 5反应消耗乙苯1351times09913375kg 剩余乙苯kg 6反应消耗HNO3 剩余HNO3kg 7反应生成的H2O化学制药工艺学 最后将物料衡算列成表格化学制药工艺学化学制药工艺学 思考题 作生产1000Kg氯化苯的物料衡算液态产品的组成质量%为苯650氯化苯350二氯苯25三氯苯35原料苯的纯度为975%工业用氯气的纯度为98%过程中的主要反应有化学制药工艺学二生产工艺规程一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程但其中必有一种是在特定条件下最为合理最为经济又最能保证产品重量的人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即为生产工艺规程制定生产工艺规程需要下列原始资料和包括的基本内容1产品介绍叙述产品规格药理作用等包括1名称商品名化学名英文名2化学结构式分子式分子量3性状物化性质4质量标准及检验方法鉴别方法准确的定量分析方法杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等5药理作用毒副作用不良反应用途适应症用法6包装与贮存化学制药工艺学2化学反应过程按化学合成或生物合成分工序写出主反应副反应辅助反应如催化剂的制备副产物处理回收套用等及其反应原理还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法3生产工艺流程以生产工艺过程中的化学反应为中心用图解形式把冷却加热过滤蒸馏提取分离中和精制等物理化学过程加以描述4设备一览表岗位名称设备名称规格数量容积性能材质电机容量等化学制药工艺学5设备流程和设备检修设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系6操作工时与生产周期记叙各岗位中工序名称操作时间7原辅材料和中间体的质量标准按岗位名称原料名称分子式分子量规格项目瞪列表化学制药工艺学8生产工艺过程配料比工艺操作主要工艺条件及其说明生产过程中的中间体及其理化性质和反应终点控制后处理方法及收率等9生产技术经济指标生产能力年月中间体成品收率分步收率和产品总收率收率计算方法劳动生产率及成本原辅材料及中间体消耗定额 化学制药工艺学10技术安全与防火防爆必须注意原辅材料和中间体的理化性质逐个列出预防原则和技术措施注意事项11主要设备的使用与安全注意事项如离心机使用时必须采用启动加料的方式离心泵严禁先闭出料门后停车化学制药工艺学12成品中间体原料检验方法13资源综合利用和三废处理14附录有关常数及计算公式等 化学制药工艺学思考题 1催化剂及催化作用催化活性及影响催化活性的因素 2详细阐述一般酸碱催化过程及机理Lewis酸与Lewis碱的定义 3溶剂对化学反应的影响有哪些方面 4溶剂化作用的定义及其对反应活化能的影响画图说明 5中试放大的意义及目的 6中试放大的必要性及中试放大的主要方法 7中试放大的内容 8物料衡算的重要性及主要内容 9生产工艺规程定义及重要性重要作用及基本内容化学制药工艺学第三章药厂ldquo三废rdquo的防治化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药三废的特点1数量少成分复杂综合利用率低2种类多变动性大3间歇排放4化学好氧量高pH变化大化学制药工艺学第一节ldquo三废rdquo的消除和减少一研究少污染或无污染的生产工艺1更换原辅材料1以无毒低毒的原辅材料代替有毒剧毒的原辅材料降低或消除三废的毒性2提高三废的综合利用价值使副产物成为使用价值更高的化工产品3减少三废的种类和数量以便减轻处理系统的负担化学制药工艺学2改进操作方法3调整不合理的配料比4采用新技术立体定向合成固相酶技术相转移催化反应等5调整化学反应的先后次序化学制药工艺学二循环使用与无害化工艺氯霉素合成中的乙酰化反应化学制药工艺学 甲氧苄胺嘧啶的氧化反应化学制药工艺学 三回收利用与资源化化学制药工艺学四加强设备管理跑冒滴漏化学制药工艺学第二节药厂ldquo三废rdquo的无害化处理 一废水的处理 1废水处理的基本概念 1水质指标 BODCODpH悬浮物有害物质含量等 生化需氧量BODmdash是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的

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